From Wikipedia, the free encyclopedia
The squid giant axon is the very large (up to 1.5 mm in diameter; typically around 0.5 mm) axon that controls part of the water jet propulsion system in squid. It was first described by L. W. Williams[1] in 1909,[2] but this discovery was forgotten until English zoologist and neurophysiologist J. Z. Young demonstrated the axon’s function in the 1930s while working in the Stazione Zoologica in Naples, the Marine Biological Association in Plymouth and the Marine Biological Laboratory in Woods Hole.[3][4] Squids use this system primarily for making brief but very fast movements through the water.
On the underside of the squid’s body, between the head and the mantle, is a siphon through which water can be rapidly expelled by the fast contractions of the body wall muscles of the animal.
This contraction is initiated by action potentials in the giant axon.
Action potentials travel faster in a larger axon than a smaller one,[5] and squid have evolved the giant axon to improve the speed of their escape response. The increased radius of the squid axon decreases the internal resistance of the axon, as resistance is inversely proportional to the cross sectional area of the object. This increases the space constant (
), leading to faster local depolarization and a faster action potential conduction (
).[6]
In their Nobel Prize-winning work uncovering ionic mechanism of action potentials, Alan Hodgkin and Andrew Huxley performed experiments on the squid giant axon, using the longfin inshore squid as the model organism.[7] The prize was shared with John Eccles. The large diameter of the axon provided a great experimental advantage for Hodgkin and Huxley as it allowed them to insert voltage clamp electrodes inside the lumen of the axon.
While the squid axon is very large in diameter it is unmyelinated which decreases the conduction velocity substantially. The conduction velocity of a typical 0.5 mm squid axon is about 25 m/s. During a typical action potential in the cuttlefish Sepia giant axon, an influx of 3.7 pmol/cm2 (picomoles per centimeter2) of sodium is offset by a subsequent efflux of 4.3 pmol/cm2 of potassium.[8]
See also[edit]
- Lateral giant neuron
- Squid giant synapse
- Hodgkin–Huxley model
References[edit]
- ^ Kingsley, J. S. (1913). «Obituary. Leonard Worcester Williams». The Anatomical Record. 7: 33–38. doi:10.1002/ar.1090070202.
- ^ Williams, Leonard Worcester (1909). Anatomy of the Common Squid: Loligo pealii, Lesueur. Leiden, Holland: Library and Printing-office late E.J. Brill. p. 74. OCLC 697639284 – via Internet Archive.
- ^ Young, J.Z. (April 1938). «The Functioning of the Giant Nerve Fibres of the Squid». Journal of Experimental Biology. 15 (2): 170–185. doi:10.1242/jeb.15.2.170 – via The Company of Biologists Ltd.
- ^ Young, J.Z. (June 1985). «Cephalopods and Neuroscience». Biological Bulletin. 168 (3S): 153–158. doi:10.2307/1541328. JSTOR 1541328.
- ^ Purves, Dale; Augustine, George J.; Fitzpatrick, David; Katz, Lawrence C.; LaMantia, Anthony-Samuel; McNamara, James O.; Williams, S. Mark (2001). Neuroscience. 2nd edition. Sunderland, MA.
{{cite book}}: CS1 maint: date and year (link) - ^ Holmes, William (2014). «Cable Equation». In Jaeger, Dieter; Jung, Ranu (eds.). Encyclopedia of Computational Neuroscience. New York, NY: Springer. doi:10.1007/978-1-4614-7320-6. ISBN 978-1-4614-7320-6. S2CID 29482994. Retrieved August 30, 2020.
- ^ Hodgkin AL, Huxley AF (August 1952). «A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve». The Journal of Physiology. 117 (4): 500–44. doi:10.1113/jphysiol.1952.sp004764. PMC 1392413. PMID 12991237.
- ^ Plonsey, Robert; Barr, Roger C. (2007). Bioelectricity: A Quantitative Approach (3rd ed.). New York, NY: Springer. p. 109. ISBN 978-0-387-48864-6.
Очень большое нервное волокно, которое контролирует часть водоструйной двигательной системы в кальмарах гигантский аксон кальмара
гигантский аксон кальмара очень большой ( до 1,5 мм в диаметре; обычно около 0,5 мм) аксон, который управляет частью системы водного реактивного движения в кальмаре. Впервые он был описан Л. В. Уильямсом в 1909 г., но об этом открытии забыли до тех пор, пока английский зоолог и нейрофизиолог Дж. З. Янг продемонстрировал функцию аксона в 1930-х годах, работая на Stazione Zoologica в Неаполе, Морской биологической ассоциации в Плимуте и Морская биологическая лаборатория в Вудс-Хоул. Кальмары используют эту систему в основном для коротких, но очень быстрых движений по воде.
Между щупальцами кальмаров находится сифон, через который вода может быстро вытесняться за счет быстрых сокращений мускулов стенки тела животного. Это сокращение инициируется потенциалами действия в гигантском аксоне. Потенциалы действия перемещаются быстрее в большем аксоне, чем в меньшем, и кальмары развили гигантский аксон, чтобы улучшить скорость их реакции бегства. Увеличенный радиус аксона кальмара уменьшает внутреннее сопротивление аксона, поскольку сопротивление обратно пропорционально площади поперечного сечения объекта. Это увеличивает пространственную постоянную (λ = r × ρ м 2 × ρ i { displaystyle lambda = { sqrt { frac {r times rho _ {m}} {2 times rho _ {i}}}}}
), что приводит к более быстрой локальной деполяризации и более быстрой проводимости потенциала действия (E = E oe — x / λ { displaystyle E = E_ { o} e ^ {- x / lambda}}
).
В своей работе, удостоенной Нобелевской премии, раскрывающей ионный механизм потенциалов действия, Алан Ходжкин и Эндрю Хаксли провели эксперименты на гигантском аксоне кальмара, используя длинноперого прибрежного кальмара в качестве модельного организма. Приз был разделен с Джоном Экклзом. Большой диаметр Аксон предоставил Ходжкину и Хаксли большое экспериментальное преимущество, поскольку он позволил им вставить электроды фиксации напряжения внутрь просвета аксона.
Хотя аксон кальмара очень большой в диаметре, он является немиелинизированный, который существенно снижает скорость проводимости. Скорость проводимости типичного аксона кальмара размером 0,5 мм составляет около 25 м / с. Дурин g) типичный потенциал действия в гигантском аксоне каракатицы Sepia, приток натрия в 3,7 пмоль / см (пикомоль на сантиметр) компенсируется последующим оттоком 4,3 пмоль / см калия.
См. Также
- Боковой гигантский нейрон
- Гигантский синапс кальмара
Ссылки
The squid giant axon, which is part of a circuit used for rapid propulsion in the escape response, is as large as 1mm in diameter, conducts at 25ms−1 (at 25°C), and is formed by the fusion of axons of many neurons.
From: Encyclopedia of Neuroscience, 2009
Membrane Potential and Action Potential
David A. McCormick, in From Molecules to Networks (Third Edition), 2014
The membrane of the squid giant axon, at rest, is most permeable to K+ ions, less so to Cl−, and least permeable to Na+. (Chloride appears to contribute considerably less to the determination of the resting potential of mammalian neurons.) These results indicate that the resting membrane potential is determined by the resting permeability of the membrane to K+, Na+, and Cl−. In theory, this resting membrane potential may be anywhere between EK (e.g., −76 mV) and ENa (+55 mV). For the three ions at 20 °C, the equation is
Vm=58.2log{(1·20+0.04·440+0.45·40)/(1·400+0.04·50+0.45·560)}=−62mV.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123971791000129
Chloride Transporters in Presynaptic Inhibition, Pain and Neurogenic Inflammation
Francisco Javier Alvarez-Leefmans, in Physiology and Pathology of Chloride Transporters and Channels in the Nervous System, 2010
IV. NA+-K+-Cl− Cotransporter Expression in Peripheral Axons and Schwann Cells
The pioneering studies of Russell in squid giant axons demonstrated the expression of an NKCC mechanism in these invertebrate unmyelinated fibers (Russell, 2000). The unique stoichiometry of the cephalopode isoform 2Na+:1 K+:3Cl− suggests differences with respect to vertebrate isoforms which have a stoichiometry of 1Na+:1 K+:2Cl− (see Chapter 5 in this volume). Unfortunately, the squid protein has not been cloned and thus it is not possible to have clues on what makes it different at the molecular level from the vertebrate isoforms. Cloning of the squid NKCC protein would be important to further understanding the evolution of the cation-coupled-chloride cotransport proteins family in the animal kingdom. Moreover, determining the amino acid sequence of squid NKCC would shed light on the molecular determinants of different stoichiometries. The function of NKCC in squid axons appears to be related to cell volume regulation. Russell proposed that “NKCC is an essential component in a feedback mechanism designed to maintain cell volume at some constant set-point”. The evidence presented in the previous section (Figs 22.8 and 22.9) in mammalian DRG neurons is fully consistent with this view.
Work originated in our laboratory provided the first description of NKCC in vertebrate myelinated axons and their associated Schwann cells (Alvarez-Leefmans et al., 2001). We used a combined approach including confocal immunofluorescence, three-dimensional reconstructions and electron microscopy. To label NKCC we used T4 monoclonal antibody (Lytle et al., 1995), and to label Schwann cells we used an antibody against the S-100 protein (Pelc et al., 1986). NKCC immunoreactivity was found prominently at the nodes of Ranvier (Fig. 22.11A–C). Immunoreactivity was particularly intense at the nodal and paranodal regions immediately adjacent to the nodal gap (Fig. 22.11A and C). This particular area corresponds to the so-called myelin sheath attachment segment, according to the nomenclature of Berthold and Rydmark (Berthold and Rydmark, 1983). NKCC immunoreactivity was also systematically observed in the outermost membrane region of the paranodal Schwann cell (arrowheads in Fig. 22.11A). In longitudinal sections of nerve fibers, the NKCC immunoreactivity at the nodal–paranodal area appeared as two bands in the nodal gap, perpendicular to the longitudinal axis of the fiber (arrow in Fig. 22.11A). Upon 40° rotation of three-dimensional confocal reconstructions, the immunoreactivity at the nodal–paranodal region revealed that the bands were actually donut-shaped structures surrounding the axon (Fig. 22.11B, arrow pointing to the node of Ranvier). These donut-shaped regions correspond to the well-known collars of Schwann cell cytoplasm which are known to be packed with Schwann cell microvilli (Fig. 22.11D), reminiscent of the brush border membranes of kidney absorptive epithelial cells (Berthold and Rydmark, 1983).
Figure 22.11. NKCC expression at the nodes of Ranvier in cat myelinated sensory fibers. A. Two-dimensional view of a bundle of myelinated axons. The image was reconstructed from 15 optical sections taken at steps of 1 μm on the z-axis. Intense NKCC immunoreactivity is observed in the paranodal region of the nodes of Ranvier, in the incisures of Schmidt-Lanterman (S-L) and in the outer Schwann cell layer (arrowheads). Immunoreactivity was also found in axons (Ax). B. 40° rotation, showing three-dimensional views of immunoreactive regions. In the 40° rotation, the immunoreactivity in the paranodal region appears as a donut-shaped structure surrounding the axon at the node of Ranvier. These donut-shaped structures correspond to the corona of Schwann cell microvilli observed in electron micrographs (D). Immunoreactive Schmidt-Lanterman incisures appear as funnel-shaped structures. C. Double immunolabeling of NKCC (FITC, green) and S-100 immunolabeling of the Schwann cell (colocalization appears in orange). D. Electron micrograph of a cross-section through a nodal axon segment showing a corona of Schwann cell microvilli. Scale bars in B and C are 20 μm. Scale bar in B applies to A. Scale bar in D = 0.5 μm.
Figures A–C are modified from Alvarez-Leefmans et al. (2001) and reproduced with permission. Figure D was modified from Berthold and Rydmark (1983).
Double labeling experiments with S-100 and T4 confirmed that the NKCC immunoreactivity seen at the nodal–paranodal interface was indeed located at the Schwann cell (Fig. 22.11C). Immunoreactivity was clearly observed in the nodal region, in the area corresponding to the collar-shaped structure surrounding the axon, which is formed by Schwann cell cytoplasmic pockets and microvilli. In fibers cut longitudinally as the one shown in Fig. 22.11C, S-100 immunolabeling revealed that the collar seen in the 3D reconstructions (Fig. 22.11B) appeared as a spiny bracelet structure (Fig. 22.11C, Paranode) similar to that described in classical studies (Landon and Hall, 1976; Nageotte, 1922). Double-labeling studies also confirmed that the myelin sheath was immunonegative but the axon was NKCC immunoreactive (Fig. 22.11A). Electron microscopy revealed that the latter immunoreactivity was located in the axoplasm and in the axolemma (Fig. 22.12B). As the axon passes from the end of the paranodal bulb through the collars formed by the Schwann cell, its diameter is abruptly reduced to about one-third of its internodal value (Fig. 22.11C, green). NKCC immunoreactivity in axons appeared with a punctate pattern and was located both in the axoplasm and in the axolemma region.
Figure 22.12. Ultrastructural distribution of NKCC immunoreactivity in rat myelinated axons. A. Ultrastructural features of the node of Ranvier in a DRG axon. At the node, the axon is loosely covered by microvilli-like cytoplasmic protrusions of the Schwann cell. In the paranodal region, pockets of Schwann cell cytoplasm that arise from the opening of the major dense line surround the axon. Material from Epon-Araldite embedding. B. Myelinated axon in which NKCC-immunoreactive sites appear labeled with 10 nm colloidal gold particles. Intense immunoreactivity is found along the axonal plasma membrane (arrowheads), and to a lesser extent in the Schwann cell and in the axoplasm. Membrane-bound organelles like mitochondria (m) are also surrounded by NKCC immunoreactivity. Unicryl embedding, non-osmicated tissue, T4 mAb 1:1000. C. NKCC immunoreactivity in the node of Ranvier is strongly associated with the paranodal regions (arrows), particularly on the membrane of the Schwann cell paranodal pockets. In the axon, immunoreactivity is found along the axonal plasma membrane, including the nodal axolemma (arrowheads), and throughout the axoplasm. Axoplasmic immunoreactivity appears somewhat concentrated in the nodal region. Unicryl embedding, osmicated tissue, T4 mAb 1:1000. Scale bars 0.5 mm (A, B), 1 mm (C).
Reproduced with permission from Alvarez-Leefmans et al. (2001).
Treating the tissue with the reducing agent β-mercapto-ethanol unmasked NKCC immunoreactivity in the incisures of Schmidt-Lanterman (S-L in Fig. 22.11B–C). The latter are inclusions of Schwann cytoplasm within the myelin which pursue a spiral course across the sheath, forming cylindrico-conical segments at the internodes, and so connecting the external and internal layers of Schwann cell cytoplasm (Ghabriel and Allt, 1981; Landon and Hall, 1976), as illustrated in the unrolled Schwann cell in Fig. 22.13A. In 3D rotations, the funnel shape of the NKCC-immunoreactive incisures of Schmidt-Lanterman could be more clearly appreciated (Fig. 22.11B). The longitudinally sectioned Schmidt-Lanterman incisures can also be appreciated in the S-100 and T4 double immunolabeling (Fig. 22.11C).
Figure 22.13. Diagrams showing NKCC location in various elements of a myelinated sensory fiber and the possible functional significance of NKCC in axons and Schwann cells. A. Unrolling of the Schwann cell sheath from an axon. The white areas indicate the presence of Schwann cell cytoplasm. The areas with black points indicate compact myelin. The unrolled sheath shows the transverse and longitudinal Schmidt-Lanterman incisures. Note the nucleus of the Schwann cell in the outer cytoplasmic belt, the microvilli and the terminal cytoplasmic spiral. NKCC immunoreactivity is indicated in red for the Schwann cell and in green for the axon. B. When rolled back around the axon, the terminal cytoplasmic spiral runs around the paranodal attachment segment many times, creating Schwann cell pockets or paranodal loops that, together with microvilli, overhang the paranodal and nodal axon, respectively. When transversally cut, this nodal–paranodal bracelet forms collars surrounding the axon, like the ones shown in Fig. 22.11B and D. C. Functional significance of NKCC in axons and Schwann cells. We propose that NKCC located in the Schwann cell may be involved in periaxonal K+ homeostasis. External K+ ion accumulation occurs in the paranodal areas of the Schwann cell, in particular during repetitive firing. During each action potential, Na+ enters the axon through voltage-gated channels located in the nodal area, and K+ exits the axon via voltage-gated channels located in the nodal–paranodal interface. The preferential location of NKCC in the paranodal areas of the Schwann cell suggests that it could be involved in the uptake of K+ released from the axon and then in siphoning it to areas far away from the periaxonal space, thereby preventing periaxonal K+ accumulation and controlling axonal excitability. Uptake of K+ by the Schwann cell can also occur through inward rectifier K+ channels (IR). The release of K+ taken up by the Schwann cell may occur through delayed rectifier channels (DR) located in the outer membrane, opposite to the periaxonal space. “Tight junctions” (TJ) restrict access to the extracellular spaces within the myelin, and “transverse junctions” (TB) maintain a narrow periaxonal space in the paranodal region. NKCC in axons may be involved in cell volume control and intracellular Cl− regulation and, in conjunction with the Na+/K+ pump, in the reuptake of K+ released during nerve activity.
A and B are reproduced with permission from Alvarez-Leefmans et al. (2001).
The distribution of immunoreactivity in rat myelinated axons was studied ultrastructurally and was found to be very similar to that observed using confocal microscopy in cat myelinated axons (Fig. 22.12). Membrane immunostaining was detected in Schwann cell paranodal pockets and microvilli, and along the axonal membrane at the nodal and paranodal regions (Fig. 22.12B–C). NKCC was found in both the axoplasm and in the membrane region of axons, as well as in three well-defined regions of the Schwann cell: the external surface along the internodal segment (paranode), the nodal–paranodal region (myelin sheath attachment segment) and the incisures of Schmidt-Lanterman. These findings are summarized in Fig. 22.13A and B. The location of NKCC in these structures suggests that it may be playing a role in periaxonal K+ homeostasis. Frankenhaeuser and Hodgkin first suggested that K+ released by axons during activity could be transiently accumulated in the periaxonal space between Schwann cells and axons (Frankenhaeuser and Hodgkin, 1956). Since extracellular K+ has a profound influence on excitability, efficient K+ clearance is critical for nerve function.
It has been suggested that periaxonal K+ is partly regulated by the Schwann cells. Two mechanisms have been proposed: inwardly rectifying K+ channels (Chiu, 1991, 1995) and the Na+/K+ pump (Ransom et al., 2000), both of which are present in the plasma membrane of Schwann cells (Fig. 22.13C). We proposed that NKCC exhibits the kinetic features required for an efficient extracellular K+ buffer, as discussed also in Chapter 5. The immunolocalization of NKCC suggests that NKCC may be another major mechanism involved in periaxonal K+ buffering in peripheral myelinated axons (Fig. 22.13C).
Modeling activity-dependent K+ accumulation in various compartments of mammalian myelinated fibers, Chiu showed that the largest extracellular K+ accumulation is expected to occur at the adjacent 2–4 μm length of periaxonal space at the nodal–paranodal interface (Chiu, 1991), the region in which NKCC is highly concentrated (Figs 22.11B–D and 22.14). Indeed, this is the region where Schwann cell microvilli prominently express NKCC. These microvilli represent a dramatic increase in the ratio of surface area to volume seen in typical absorptive epithelia (Fig. 22.11D). The total membrane area of the microvilli is about ten to 15 times that of the nodal area (Berthold and Rydmark, 1983). Activity-dependent paranodal K+ accumulation of the magnitude predicted by the model (Fig. 22.14E) may cause sufficient depolarization to compromise repetitive conduction of impulses. In the paranodal region, diffusion alone is not sufficient to avoid K+ accumulation, as is the case for the nodal region. The features of the paranodal Schwann cell are well designed to act as a powerful periaxonal K+ buffering system. Experiments to test this hypothesis, using electrophysiological methods, are much needed.
Figure 22.14. Computer simulation of K+ accumulation in the nodal and paranodal periaxonal compartments of a myelinated fiber during non-propagating action potentials, assuming that the only K+ clearance mechanism is diffusion. A. Equivalent circuit used in the simulation. Values used in the model are described in Chiu (1991). B. and C. Ionic currents during a single non-propogating action potential in the nodal region (A) and in the paranodal region (B). D. and E. Activity-dependent accumulation of K+ in the nodel gap (D) and in the periaxonal space between the paranodal axon and the paranodal myelin (E). Note the different scales for [K+]o between D and E. If there were no K+ clearance mechanisms other than difussion, the periaxonal K+ accumulation would be two orders of magnitude higher in the paranode (10 mM), depolarizing the node and compromising action potential conduction.
(Modified from Chiu, 1995; reproduced with permission from Oxford University Press.)
Finally, the presence of NKCC in the axonal membrane deserves further comment. As already mentioned, at the time in which our work was published (2001), NKCC had only been reported in unmyelinated squid axons, as already mentioned (Russell, 2000). The presence of NKCC in mammalian peripheral axons and terminals (see below) suggests that the protein is transported from the cell bodies to distal regions of sensory neurons. Further, the fact that GABA depolarizes sensory axons, including myelinated or unmyelinated (see above, section II.A), suggests that the NKCC protein is also functional as an active Cl− uptake system, maintaining an outward Cl− gradient over the entire length of axon. NKCC in peripheral sensory axons may be involved in reuptake of K+ following nerve activity, as well as in cell volume control. The functional meaning of depolarizing GABAA extrajunctional receptors in sensory axons is still unknown. GABA in the periphery might play a role in the control of excitability and action potential propagation (Verdier et al., 2003). Interestingly, expression of NKCC1 in vagal sensory endings innervating the airways has been demonstrated (Mazzone and McGovern, 2006). Depolarzing Cl− currents determine nerve ending activation underlying cough reflexes. In central neurons, GABA mediates a depolarizing response at the axon initial segments of cortical pyramidal cells (Szabadics et al., 2006). As in peripheral axons, the outward Cl− gradient is caused by NKCC1 (Khirug et al., 2008). The functional meaning of these interactions in cortical neurons is intriguing, and remains to be elucidated.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123743732000224
Methods and Models in Neurophysics
C. Pouzat, in Les Houches, 2005
3.2.1. An experimental illustration from projection neurons in the locust antennal lobe
It is well known and understood since the squid giant axon study by Hodgkin and Huxley that once a neuron (or a piece of it like its axon) has fired an action potential, we must wait “a while” before the next action potential can be fired. This delay is dubbed the refractory period and is mainly due to inactivation of sodium channels and to strong activation of potassium channels at the end of the spike, meaning that we must wait for the potassium channels to de – activate and for sodium channel to de – inactivate. Phenomenologically it means that we should observe on the inter – spike interval (ISI) histogram from a single neuron a period without spikes (i.e., the ISI histogram should start at zero and stay at zero for a finite time). In addition we can often find on ISI histograms some other features like a single mode2
a “fast” rise and a “slower” decay as illustrated on Fig 4. The knowledge of the ISI histogram can in principle be used to improve spike – sorting because it will induce correlations between the labeling of successive spikes. Indeed, if in one way or another we can be sure of the labeling of a given spike to a given neuron, we can be sure as well that the probability to have an other spike from the same neuron within say the next 10 ms is zero, that this probability is high between 30 and 50 ms and high as well between 60 and 100 (you just need to integrate the ISI histogram to see that).
Fig. 4.. An example of ISI pdf estimates for 8 projection neurons simultaneously recorded in the locust antennal lobe (Pouzat, Mazor and Laurent, unpublished).
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924809905800216
Computational Neuroscience
Bertil Hille, … Bjoern Falkenburger, in Progress in Molecular Biology and Translational Science, 2014
3.1 General considerations
In their classical study of ion channels of the squid giant axon, Hodgkin and Huxley1 looked at a distal event (ionic current) and presumed internal, “hidden” gating states to best fit their data. They did not assume that their four “gating particles” had a molecular substrate, but when, decades later, ion channels were found to indeed contain four voltage sensors, their work appeared almost prophetic. We believe that two factors were instrumental for their successful predictions. One is their aim to simulate not a single-current trace, but currents over wide ranges of voltages, pulse durations, and ion concentrations. The second is that currents of giant axons are readily measured with high accuracy and good signal-to-noise ratio. This allows accurate fitting of activation and deactivation kinetics at many voltages.
Similarly, in our modeling of the G-protein-coupled cascade, we used measurements of kinetics over a wide range of agonist concentrations to probe the system we study. However, this system is different. We did not have to assume “hidden” states because much is known about the intermediate molecules of G-protein-coupled signaling. Our aim was not to “best fit the data,” but to incorporate known intermediate states that represent actual measurable molecular steps of the signaling cascade. We wanted to see how all the known steps worked together to produce the macroscopic channel modulation.
Another difference from the situation of Hodgkin and Huxley is that responses of small cells are more variable than those of giant axons. Hence, individual recordings are less reproducible and dose–response curves more “noisy.” Further, many of the optical measurements we use have lower signal-to-noise ratio than whole-cell current. Taken together, these factors make it more difficult to tweak intermediate steps by fitting the exact shape of a downstream curve.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123978974000085
Controversies In Diabetic Neuropathy
S.M. Emery, R.T. Dobrowsky, in International Review of Neurobiology, 2016
3.1 Import, Export, and Neuronal Support
Hsp70 export was unknowingly first characterized in heat-treated giant squid axon when protein levels of a heat shock-like transferrin protein increased in the axoplasm (Tytell et al., 1986). This transferrin protein was specifically identified as Hsp70 when heat-treated rat embryonic cell cultures (presumably fibroblasts) were shown to release Hsp70 into the media, independent of an increase in cell death (Hightower & Guidon, 1989). Glial eHsp70 secretion has also been confirmed in models of heat-treated glioblastoma cells (Guzhova et al., 2001).
The export mechanisms behind eHsp70 secretion are still not well understood since Hsp70 lacks a secretory signal sequence and inhibiting the secretory pathway has no effect on the release of eHsp70 (Hightower & Guidon, 1989). Some evidence has pointed toward an innate ability of the protein to traverse the cell membrane (Multhoff, 2007), lipid raft-mediated lysosomal release (Hunter-Lavin et al., 2004), and secretory-like granule excretion (Evdonin et al., 2006). However, the largest collection of evidence points to exosome-dependent trafficking; heat-shocked peripheral blood mononuclear cells increased eHsp70 levels and produced Hsp70-loaded exosomes (Lancaster & Febbraio, 2005). Though further study is needed to fully understand this Hsp70 export mechanism, exosomal eHsp70 release has been demonstrated in other models including colon and pancreatic cancer cell lines (Gastpar et al., 2005) as well as breast and leukemic cancer cells (Bausero, Gastpar, Multhoff, & Asea, 2005).
Once excreted eHsp70 can be absorbed and utilized by neighboring cells, typically for the purpose of cell support (Guzhova et al., 2001). The neuroblastoma cell line LAN-5 showed lower levels of cytotoxicity from both heat shock and staurosporine treatment after internalizing exogenously administered Hsp70 (Guzhova et al., 2001). These cytoprotective effects can likewise translate to nonneoplastic neuronal models. Injection of recombinant human Hsp70 into G93A mutant Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) mice helped preserve motor neurons resulting in a delayed onset of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) symptoms (Gifondorwa et al., 2007). In vitro and ex vivo experiments using a trophic factor-deprived environment and sciatic nerve axotomy, respectively, confirm eHsp70 decreased motor neuron death (Robinson et al., 2005; Tidwell, Houenou, & Tytell, 2004). Exogenously administered Hsp70 also preserved viability of dorsal root ganglia (DRG) sensory neurons after sciatic nerve axotomy (Tidwell et al., 2004). Though the exact mechanism for cellular protection is not known, eHsp70 may act as iHsp70 upon internalization (Turturici, Sconzo, & Geraci, 2011).
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0074774216300216
Batrachotoxin☆
M. Cataldi, in Reference Module in Biomedical Sciences, 2016
Pharmacological Effects
Neuromuscular: Effect on nerve conduction: Studies performed on squid giant axons revealed that BTX induces membrane depolarization and causes a progressive decrease in the amplitude of action potentials elicited by the electrical stimulation of the fiber (Albuquerque et al., 1971a,b; Albuquerque et al., 1973; Narahashi et al., 1971a,b).
BTX blocks axonal transport and induces axonal necrosis in a Na+ dependent manner (Boegman and Riopelle, 1980; Boegman et al., 1980; Deshpande et al., 1981; Hudson et al., 1984; Moore et al., 1981; Worth and Ochs, 1982). A subarachnoid injection of BTX into the spinal cord causes paraplegia in rats paraplegic due myelopathic damage (Boegman and Albuquerque, 1980; Garcia et al., 1978).
Effects on neurotransmitter release: In vivo studies indicate that BTX induces a massive release of 5-HT from the caudate nucleus (Hery et al., 1979) and from the raphe nuclei in cat (Hery et al., 1982), and VIP release from brain slices (Besson et al., 1982). It has been suggested that BTX causes massive neuronal activation based on the fact that it increases cAMP synthesis (Shimizu et al., 1970a,b) and phosphoinositide turnover (Benuck et al., 1989) in brain slices. BTX increases the affinity for carbachol and acetylcholine of muscarinic acetylcholine receptors in brainstem and ventricle, but not in the cerebral cortex. Because this effect disappeared in the presence of tetrodotoxin it was suggested that muscarinic receptors directly interact with NaV channels (Cohen-Armon et al., 1985). Kayaalp et al. (1970) demonstrated that BTX causes a prolonged blockade of sympathetic ganglionic transmission by blocking impulse conduction in the preganglionic sympathetic nerve fiber.
Effects on neuromuscular transmission: BTX makes muscle fibers unexcitable while promoting the appearance of muscle contractures. In the presence of the toxin there is an irreversible block of indirectly and directly elicited muscle twitch (Warnick et al., 1971). The earliest electrophysiological effect is a significant increase in the frequency of miniature end-plate potentials caused by an increase in presynaptic neurotransmitter release that results from an increase in Na+ influx into presynaptic terminals (Jansson et al., 1974). The increase in presynaptic Na+ concentration causes a progressive depolarization in nerve terminals leading to a progressive decrease in action potential amplitude. When action potential amplitude decreases to a half of the starting values, evoked transmitter release is abolished as is the muscle response to the electrical stimulation of nerve afferents (Jansson et al., 1974).
Effects on muscle: BTX and its analogues cause early and late muscle contractures. The early contractures appear during the first minutes after toxin administration and depend on the direct effect of the toxin on muscle membranes rather than to an effect on Ach release (Warnick et al., 1971). Late muscle contractures appear 20 min or more after toxin administration and are probably dependent on Ca2 + release from intracellular stores (Albuquerque et al., 1971b; Warnick et al., 1971).
BTX induces degenerative changes in muscle ultrastructure including swelling and destruction of terminal cisternae and of the longitudinal part of the sarcoplasmic reticulum (Albuquerque et al., 1971b). Ultrastructural changes are observed in the motor endplate as well, including swelling of nerve terminals and deformation and darkening of synaptic vescicles.
Cardiovascular effects: BTX causes atrioventricular block and a wide array of ventricular arrhythmias eventually leading to ventricular fibrillation and death. Microelectrode recordings in Purkinje fibers revealed an increase in the duration of the action potential and the appearance of afterpotentials early after BTX exposure, well before the membrane becomes persistently depolarized. Cardiac cells become unexcitable when the plasma membrane potential settles at values around − 20 mV (Hogan and Albuquerque, 1971).
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128012383993796
The voltage-gated channels of Na+ action potentials
Constance Hammond, in Cellular and Molecular Neurophysiology (Fourth Edition), 2015
Abstract
The ionic basis for nerve excitation was first elucidated in the squid giant axon by Hodgkin and Huxley (1952) using the voltage clamp technique. They made the key observation that two separate voltage-dependent currents underlie the action potential: an early transient inward Na+ current which depolarizes the membrane, and a delayed outward K+ current largely responsible for repolarization. This led to a series of experiments that resulted in a quantitative description of impulse generation and propagation in the squid axon. Nearly 30 years later, Sakmann and Neher, using the patch clamp technique, recorded the activity of the voltage-gated Na+ and K+ channels responsible for action potential initiation and propagation. Taking history backwards, action potentials will be explained from the single channel level to the membrane level.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123970329000042
Na+-Ca2+ Exchange Currents
John H.B. Bridge, … Michela Ottolia, in Cell Physiology Source Book (Fourth Edition), 2012
VIIC Phosphorylation
It has been known for some time that exchange activity in squid giant axons could be regulated by ATP. The main effect of ATP is to increase the affinity of the exchanger for its substrates Na+ and Ca2+. Moreover, recent evidence suggests the involvement of a Ca2+-dependent protein kinase. It appears that, at least in the squid, Na+-Ca2+ exchange that is stimulated by ATP requires intracellular Ca2+ and can be mimicked by hydrolyzable ATP analogs (DiPolo and Beauge, 1987a,b).
It has been difficult to demonstrate regulatory effects of ATP in cardiac tissues. The whole-cell isolated patch technique does not lend itself to studies of this nature because it is extremely difficult, if not impossible, to control intracellular ATP concentrations. However, recent evidence suggests that the molecule may be phosphorylated and regulated by two mechanisms. One which remains controversial is that phophorylation can take place by β-adrenergic/PKA activation. There appears to be stronger evidence that PKC mediated signaling can regulate NCX phosphorylation. We refer the interested reader to the review by Zhang and Hancox (Zhang and Hancox, 2009).
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123877383000147
Dynamical Properties of Excitable Membranes
Douglas A. Baxter, John H. Byrne, in From Molecules to Networks (Third Edition), 2014
Hodgkin and Huxley conducted their voltage-clamp experiments on the squid giant axon at the Marine Biological Laboratory in Plymouth, England. Although the Plymouth laboratory was badly damaged during the great air raids of 1941, it was partially rebuilt by the time Hodgkin and Huxley arrived in July of 1949. With the help of Bernard Katz and their improved voltage-clamp apparatus, it took them only a month to obtain all of the voltage-clamp records that were used in the five papers published in 1952 (Hodgkin et al., 1952; Hodgkin and Huxley, 1952a−d). Upon returning to the University of Cambridge, they spent the next two years analyzing the data and preparing the manuscripts. By March 1951, they had settled on a set of the equations and parameters that adequately described the time course, magnitude and voltage dependency of the membrane currents that were observed during voltage-clamp steps. It was by no means a foregone conclusion, however, that these same equations would describe the behavior of the membrane under its normal operating conditions. Thus, the final stage of their analysis was to calculate the response of their mathematical representation of the nerve to the equivalent of an electrical stimulus. If the calculations produced an action potential that agreed favorably with experimental data, this would help validate their model.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123971791000142
Principles
Toshio Narahashi, in Handbook of Pesticide Toxicology (Second Edition), 2001
Amplification of Pyrethroid Toxicity from Sodium Channels to Animals
An early study by Lund and Narahashi (1982) using squid giant axons suggested that only a very small fraction of the sodium channel population needed to be modified by pyrethroids to cause repetitive discharges. This was based on the calculation of the percentage of sodium channels needed to increase the depolarizing after-potential to the level of threshold membrane potential for generation of repetitive action potentials. However, a few assumptions had to be made for calculation, as not all data were available at that time. Later, Tatebayashi and Narahashi (1994) developed a method to calculate the percentage of sodium channel modification caused by pyrethroid based on patch clamp data using rat DRG neurons. Since the peak sodium current (INa) during a depolarizing pulse was not affected by pyrethroid, it represented the activity of normal or unmodified sodium channels. The tail current (Itail) upon termination of a depolarizing pulse appeared only after application of pyrethroid, and therefore it represented the activity of modified sodium channels. The percentage of modification (M) can be calculated by the following equation:
(1)M=[{Itail/(Eh−ENa)}/{INa/(Et−ENa)}]×100
where Itail is the tail current amplitude obtained by extrapolation of the slowly decaying phase of the tail current to the moment of membrane repolarization assuming a single exponential decay, Eh is the potential to which the membrane was repolarized, ENa is the equilibrium potential for sodium ions obtained as the reversal potential for sodium current, and Et is the potential of step depolarization. The percentages of sodium channels modified by tetramethrin were very small: for example, for TTX-S sodium channels, 0.24%, 3.53%, and 12.03% by 0.1,1, and 10 μM tetramethrin, respectively; for TTX-R sodium channels, 1.31%, 15.35%, 57.82%, and 81.20% by 0.01, 0.1, 1, and 10 μM tetramethrin, respectively. Thus, TTX-R sodium channels are approximately 30 times more sensitive to tetramethrin than TTX-S sodium channels.
A question arises as to the degree of pyrethroid modification needed to cause repetitive nerve activity. Using the same method of calculation and also comparing these calculated data with the threshold concentration for tetramethrin needed to induce repetitive discharges in rat cerebellar Purkinje neurons, an astonishingly small percentage was obtained, that is, 0.62%, as illustrated in Fig. 12.4 (Song and Narahashi, 1996). This provides one of the bases for high potency of pyrethroid action. It is also important to note that the significance of this “toxicity amplification” is not limited to pyrethroids. When a drug slightly suppresses the slow depolarization (e.g., caused by activation of T-type calcium channels or in epileptic seizure), repetitive discharges generated by the slow depolarization will stop, and for this action only a concentration of the drug (e.g., antiepileptic drug) much lower than the IC50 for suppressing the depolarization (or calcium channels) will be needed, perhaps IC10 or even IC1. Thus, “pharmacological amplification” will become important for interpreting the drug action in vivo. The traditional concept of relating in vitro IC50 to a patient’s serum concentration of the drug may not necessarily be valid when the effect is exerted via the threshold phenomenon.
Figure 12.4. Concentration-dependent effect of tetramethrin on TTX-S sodium currents of rat cerebellar Purkinje neurons. (a) Currents were evoked by a 5-msec step depolarization to 0 mV from a holding potential of −110 mV under control conditions and in the presence of tetramethrin (0.3 μM, 3 μM, and 10 μM). TTX (0.5 μM) completely blocked both the peak current and the tetramethrin-induced tail current. (b) The concentration-response relationship for induction of tail current. Each point indicates the mean ± S.E.M. (n = 6). Data were fitted by the Hill equation. The percentages of channels modified by tetramethrin are 0.62 ± 0.15%, 2.19 ± 0.36%, 5.75 ± 0.87%, 13.58 ± 1.35%, 22.77 ± 2.26%, and 24.73 ± 2.11% at concentrations of 0.1, 0.3, 1, 3, 10, and 30 μM, respectively (n = 6). (c) Repetitive after-discharges caused by 100 nM tetramethrin, the threshold concentration. Action potentials were evoked by applying a current pulse (2 msec, 200 pA). Em refers to the membrane potential. From Song and Narahashi (1996).
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B978012426260750015X
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Тайна того, каким образом «работает» человеческий мозг, мучила философов и естествоиспытателей с древнейших времен. Современные ученые постепенно подходят к ее разгадке, приближая тот час, когда мы сможем полностью понять, как и с помощью чего мы на самом деле думаем. Именно сейчас развитие вычислительной техники и последние достижения в нейробиологии сделали реальным то, что раньше казалось недостижимым. Появились компьютеры, способные понимать речь, ориентироваться в пространстве и даже писать научные статьи. Работа таких машин частично основана на принципах работы головного мозга. Каким образом они работают, что такое мышление и где оно происходит? Обо всем этом мы попытаемся рассказать.
Клетки-деревья
Общеизвестно, что наш мозг состоит из нейронов (по крайней мере, именно они отвечают за мыслительный процесс). Морфологически эти клетки похожи на деревья с корнями-дендритами и стволом-аксоном. На дендритах суммируются электрические сигналы, поступающие от других нейронов, и в зависимости от этого нейрон «принимает решение», формировать ли ему потенциал действия (т.е. нервный импульс). Потенциалом действия называется волна токов ионов натрия и калия, которая быстро проходит через мембрану и распространяется без затухания по аксону к другим нейронам. Именно это свойство позволяет нейронам передавать сигнал без потери информации на большие расстояния. Так, потенциал действия, сформированный в коре головного мозга, может достичь нейронов в позвоночнике, а затем в руке, за считанные миллисекунды. В окончании аксона находятся синапсы, из которых после прохождения потенциала действия высвобождаются особые вещества — нейромедиаторы. Именно они передают сигнал к следующему нейрону, и так далее, по цепочке [14].
Однако один нейрон сам по себе не способен обеспечить сложное поведение, характерное для животных и тем более самого умного из них — человека. По оценкам ученых, в человеческом мозге около 100 миллиардов нервных клеток, которые соединены в сложнейшую сеть со 100 триллионами синаптических контактов между ними (рис. 1). При виде таких чисел в пору отчаяться и бросить попытки разобраться в том, как функционирует этот сложнейший природный объект. К счастью, ученые — люди не робкого десятка и продолжают упорно двигаться вперед.
Рисунок 1. Множество нейронов в срезе гиппокампа крысы. Клетки помечены различными флуоресцентными белками с помощью технологии Brainbow.
Моделирование вместо опыта
Один из главных вопросов изучения биологических нейронных сетей — каким образом при соединении нейронов относительно простое поведение отдельной единицы трансформируется в сложное поведение сети в целом. Однако полностью разобраться в этом мешают ограниченные возможности эксперимента: в настоящей нейронной сети практически невозможно измерить все сигналы со всех 100 миллиардов нейронов и отследить все процессы, происходящие в ней. Тут-то на помощь ученым и приходит компьютерное моделирование. Математические модели всегда помогали исследователям отвечать на подобного рода сложные вопросы. А после появления вычислительных машин возможности в этой области постоянно расширяются.
Одним из последних достижений в этой области является проект Blue Brain, возглавляемый Генри Маркромом [2], [3]. В рамках этой инициативы ученые пытаются воспроизвести поведение одной колонки кортекса, состоящей из сотен тысяч клеток, которые моделируются с максимальной степенью детализации. Колонки в новой коре являются ее важнейшим функциональным элементом, на уровне которых, по мнению многих ученых, происходят вычисления, которые являются основой высших психических функций, включая мышление. Именно поэтому детальное изучение этих структур является крайне важным.
Первая модель работы нейрона была создана еще в 1907 году французским физиологом Льюисом Лаписиком [4] — задолго до того, как был изучен механизм формирования нейроном потенциала действия [5]. Модель была очень простой: согласно ей нейрон как конденсатор накапливает напряжение до определенного порогового значения, после чего генерирует потенциал действия. Стоит отметить, что концепция работы нейрона как порогового интегратора почти не изменилась после публикации работы Льюиса Лаписика, но было выяснено множество важнейших деталей.
Нобелевская премия за кальмара
Однако наибольшее распространение получила модель Ходжкина-Хаксли, построенная на основе экспериментов с гигантским аксоном кальмара [5] (рис. 2). Тут мы позволим себе небольшое отступление, чтобы рассказать о том, почему нейроны именно этого живого организма оказались такими удобными для исследований.
Рисунок 2. Гигантский аксон кальмара в чашке Петри. Может быть, на первый взгляд он и не кажется таким уж большим, но по сравнению с аксонами нейронов головного мозга, которые невозможно увидеть невооруженным глазом, он просто огромен.
Модель Ходжкина-Хаксли (рис. 3) описывает поведение нейрона, представляя его в виде достаточно простой электрической цепи, где мембрана является конденсатором, ионные каналы — проводимостями (величина, обратная сопротивлению, измеряемая в Сименсах), градиенты ионов натрия, калия и хлора на мембране (то есть, разница между концентрацией ионов внутри и снаружи) — источниками напряжения. При этом активируемые каналы для ионов калия, натрия и хлора описываются нелинейными проводимостями gK, gNa и gCl, а каналы утечки, которые открыты всегда, — постоянной проводимостью gL (от англ. leak — «утечка»). Полученная модель работы нейрона оказалась применима не только для кальмара, но и для млекопитающих, в том числе для человека. Поэтому авторы исследования — британцы Алан Ходжкин и Эндрю Хаксли — получили в 1963 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
Рисунок 3. Схема электрической цепи модели Ходжкина—Хаксли гигантского аксона кальмара, за которую была получена Нобелевская премия в 1963 году. Cm — емкость мембраны нейрона, ENa+, EK+, ECl− и ELeak — потенциалы реверсии токов натрия, калия, хлора и утечки, а gNa+, gK+, gCl− и gLeak — соответствующие проводимости ионных каналов. Vm — трансмембранный потенциал.
От подневольного труда к искусственному интеллекту
Первые упоминания об искусственных разумных существах можно обнаружить еще в греческой мифологии. Согласно легендам, Гефест по просьбе Зевса создал бронзового гиганта Талоса (рис. 4), который охранял Елену на острове Крит. В средние века появились предания о гомункулусах и Големе — созданных человеком разумных существах.
Рисунок 4. Бронзовый гигант Талос — пожалуй, первый робот в мифологическом фольклоре (кадр из фильма «Ясон и аргонавты», 1965 год).
С конца XIX века искусственные живые существа стали неотъемлемой частью культуры, начиная с «Франкенштейна» Мэри Шелли и пьесы Карела Чапека (рис. 5) «R.U.R.» («Россумские Универсальные Роботы»). Кстати, именно в этой пьесе Чапек впервые использовал придуманное с братом Йозефом слово «робот» (по-чешски robota означает «подневольный труд»).
Рисунок 5. Монстр Франкенштейна (а), Карел Чапек (б) и Алан Тьюринг (в)
До середины XX века разговоры о разумных машинах носили чисто теоретический характер, но уже в 1956 году разработка искусственного интеллекта приобрела статус научной дисциплины. Произошло это благодаря появлению электронных вычислительных машин, а также прорыву в нейробиологии. Наука о мозге помогла понять, что нервная система функционирует благодаря обмену нейронов электрическими импульсами, а вычислительные машины позволили описывать эти процессы с помощью программ.
Вскоре стало понятно, что создание искусственного интеллекта требует как минимум понимания значений слов «искусственный» и «интеллект». Алан Тьюринг нашел элегантный выход: вместо того, чтобы пытаться сформулировать, что же такое «интеллект», он предложил определять, есть он у машины или нет, способом, который получил название «Тест Тьюринга» [8].
Идея теста заключается в том, что экзаменатор общается в текстовом режиме с двумя испытуемыми, один из которых — машина, а другой — человек. Цель экзаменатора — определить, кто есть кто. Тест считается успешным, если машине удается обмануть эксперта. Несмотря на кажущуюся простоту, ни одной программе до сих пор не удалось его пройти.
Хотя настоящего думающего робота создать пока не удалось, различные современные подходы позволяют непрерывно расширять область задач, которые способны решать компьютеры, даже в тех сферах, которые всегда считались доступными лишь людям — например, работа с символами и написание научных статей.
Символьный подход
Первые достижения в создании искусственного интеллекта были связаны с использованием возможностей математической логики. Уже в 1956 году была создана программа с говорящим названием Logic Theorist, которая смогла доказать 38 из 52 теорем, описанных в книге Бертрана Рассела и Альберта Уайтхэда «Основания математики», причем для некоторых из них она смогла найти новые, более простые доказательства. В это же время были созданы программы, способные правдоподобно имитировать переписку с живым человеком (правда, недостаточно хорошо для прохождения теста Тьюринга), и многие другие.
Все эти программы основывались на предположении, что интеллект заключается в осуществлении операций над различными символами по законам логики. На этом принципе были основаны первые коммерчески успешные программы искусственного интеллекта — экспертные системы. Они позволяли частично заменить работу реального эксперта — например, оценить риск организации при предоставлении кредита клиенту. Такая программа работает с базой знаний (набором фактов и правил, формализующих работу экспертов в данной области) по определенным логическим законам. Но далеко не все проблемы могут быть решены в рамках строгой логики, поэтому зачастую в таких программах используется нечеткая или вероятностная логика. Ее особенностью является то, что вместо 0 и 1 — «да» или «нет» — в ней используются все значения между 0 и 1, — например, 0.2 или 0.7: «скорее да», «скорее нет».
Весьма ограниченный успех логического подхода продемонстрировал одну важную вещь: интеллект — это не только способность логически мыслить. Поэтому для решения сложно формализуемых задач (например, распознавания образов) пришлось отказаться от красоты и стройности формальной логики.
Нейронные сети
Разработчики искусственных нейронных сетей были вдохновлены работой настоящих нейронов в мозге. Только вместо реальных клеток в сетях используются уравнения, моделирующие их работу (рис. 6).
Рисунок 6. Схема искусственной нейронной сети. На входные нейроны подается стимул, затем он обрабатывается в нейронах скрытого слоя (таких слоев может быть несколько) и результаты предоставляются на выходных нейронах.
Первыми в нейронной сети получают информацию входные нейроны. Именно они получают сигналы от внешнего стимула, который может быть всем, чем угодно: изображения, отдельные звуки и даже человеческая речь. Но для того, чтобы передать полученную информацию, входным нейронам необходимо перевести сигнал стимула на их «язык». Это уже работа другого вида клеток — рецепторов, которые преобразуют информацию о стимуле в нервные импульсы. Биологическим примером таких рецепторов являются палочки и колбочки в сетчатке глаза. Подобные рецепторы есть и в искусственных нейронных сетях: при обработке изображений это фотоэлементы, звуков — микрофоны.
Конечным этапом обработки информации в нейросети являются выходные нейроны, активность которых интерпретируется как результат: преобразованный входными нейронами сигнал от рецепторов попадает в сеть, затем переходит к следующим нейронам и преобразуется за счет взаимодействий между ними через синапсы. Например, если сеть занимается распознаванием букв алфавита, то после успешного обучения на выходе будут активны нейроны, соответствующие этим буквам.
Для того чтобы сеть могла правильным образом классифицировать входной сигнал, связи между нейронами должны быть правильно подобраны. В 1943 году нейрофизиолог Фрэнк Розенблатт создал модель, которая называется перцептрон (от лат. perceptio — восприятие) [9]. Она работает следующим образом: в начале обучения связи между нейронами являются одинаковыми, затем сети предъявляются различные буквы по нескольку раз, и если буквы классифицируются на выходных нейронах правильно, то связи, приводящие к правильной классификации, усиливаются, а если нет, то ослабляются [13]. Таким образом, после предъявления большого количества стимулов сеть учится их распознавать. При этом, чем больше букв необходимо выучить сети, тем бóльшим должно быть количество нейронов. В качестве результата сеть может распознавать буквы, которые лишь отдаленно напоминают те, которые использовались при обучении. Более того, буквы могут быть повреждены или написаны другим шрифтом, но сеть все равно будет способна их распознать!
На самом деле многие программы в компьютере используют такой подход: например, программа Fine Reader, которая распознает изображение и переводит его в текст, использует в своей работе нейросети. По такому же принципу работает распознавание рукописного ввода на смартфонах и планшетах.
Генетические алгоритмы
Еще одним подходом в программировании, вдохновленным биологией, являются эволюционные алгоритмы (рис. 7). В рамках этого подхода занимаются моделированием процесса биологической эволюции, только вместо живых организмов используются программы [10]. На первый взгляд у алгоритмов и животных мало общего, но, если присмотреться, можно увидеть похожее.
Под алгоритмом в общем случае подразумевают последовательный набор действий, который приводит к желаемому результату за конечное число ходов. Например, чтобы прийти в университет, необходимо: 1) проснуться, 2) умыться, 3) одеться, 4) позавтракать, 5) собраться, 6) пойти. Конечно, детали алгоритмов могут быть разными: например, кому-то не нужно собирать вещи, потому что они были собраны вчера. Но важным является то, что в любом случае выполняется последовательность действий, приводящая к нужному результату.
Рисунок 7. Принцип работы генетических алгоритмов. В начале рассматривается популяция алгоритмов, которые выполняют определенную задачу. Затем вводится правило, в соответствии с которым селективно выбираются только те из них, которые способны выполнить задачу лучше других. Затем алгоритмы обмениваются отдельными частями, чтобы получить новые на этапе рекомбинации. После этого на этапе мутаций в алгоритмы вносятся небольшие случайные изменения, чтобы увеличитель их разнообразие. Затем процедура выбора алгоритмов повторяется много раз, и на завершающем этапе остаются только те алгоритмы, которые выполняют задачу наилучшим образом.
Для того, чтобы алгоритмы могли эволюционировать, их разделяют на отдельные части, которые можно менять между собой. Например:
- проснуться—умыться—одеться—позавтракать—собраться—пойти;
- проснуться—собраться—одеться—позавтракать—умыться—пойти и т.д.
Также необходимо отказаться от невозможных вариантов: к примеру, алгоритм «одеться→позавтракать→проснуться→…» невозможен по понятным причинам.
После этого оценивают работу каждого алгоритма и выбирают наилучший. К примеру, в случае с походом в университет лучшим алгоритмом будет самый быстрый. Затем производится обмен их частей между собой и внесение мутаций (добавление и/или видоизменение действий), после чего появляются новые алгоритмы, которые снова оцениваются. Таким образом, через несколько поколений отбираются именно те, которые справляются с задачей лучше всего. Такие алгоритмы часто используют в биоинформатике, инженерном деле и многих других приложениях, чтобы находить наилучшие решения.
Во что играть против робота?
В 1994 году программа Chinook стала чемпионом мира по шашкам, впоследствии защитив этот титул в 1996 году. В 2007 году команда разработчиков Chinook закончила полный анализ всех возможных комбинаций этой игры, и Chinook стала непобедимой. На сегодняшний день шашки — самая сложная полностью проанализированная игра; в ней имеется 5×1020 возможных комбинаций фигур на игровом поле.
Но не стоит отчаиваться, потому что все еще существуют игры, в которых человек легко побеждает компьютер [11]. Например, к ним относится китайская игра го (рис. 8). Выглядит она достаточно просто: поле состоит из сетки 19×19 и двух видов шашек: черных и белых. Целью игры является захват территории — это чем-то напоминает игру в точки. Однако, несмотря на простоту правил, ней существует огромное количество возможных комбинаций. Если в шахматах после четвертого хода от начала партии может возникнуть несколько сотен тысяч различных вариантов, то в го их число превышает шестнадцать миллиардов. Так что пока человек все еще непобедимый соперник в некоторых играх против компьютера.
Рисунок 8. Игра го считается одной из наиболее сложных логических игр для освоения компьютером. Уже средние игроки легко побеждают любые существующие на данный момент компьютерные программы.
Заменят ли роботы ученых?
Казалось бы, кому, как не ученым, меньше всего стоит бояться того, что машины смогут конкурировать с ними? Не тут-то было: программисты из Массачусетского технологического института создали программу под названием SCIgen, способную «писать» тексты, посвященные разработке новых компьютерных алгоритмов, с иллюстрациями, графиками, ссылками и всеми остальными необходимыми атрибутами [12]! Правда, эти тексты похожи на научные статьи лишь по форме, а их осмысленность стремится к нулю.
Авторы создали эту программу для того, чтобы вывести на чистую воду конференции, которые публикуют присылаемые на них тезисы не глядя, и им это удалось. Тексты, сгенерированные программой, были приняты к публикации в сборниках тезисов сразу нескольких конференций. Группа российских ученых решила проверить, насколько тщательно подходят к отбору статей в отечественных журналах, и перевела текст, сгенерированный SCIgen, на русский язык. В итоге «статья» под названием «Корчеватель: Алгоритм типичной унификации точек доступа и избыточности» была опубликована в «Журнале научных публикаций аспирантов и докторантов»!
Разумные роботы уже рядом
Итак, полным ходом идет работа над созданием искусственного интеллекта — программ, обладающих, хотя бы частично, свойствами человеческого интеллекта. Пока что лучше всего ученым удается решение конкретных специализированных задач, таких как распознавание образов, автоматизированное написание финансовых отчетов или описание итогов спортивных игр на основе статистических данных о ходе игры.
Однако создание так называемого «сильного» искусственного интеллекта, то есть полноценного искусственного сознания, до сих пор представляется трудно достижимой целью. Тем не менее попытки его создания чрезвычайно полезны, так как позволяют лучше понять, что такое человеческий разум. Сегодня основная работа направлена на создание алгоритмов, позволяющих компьютерам осуществлять логические размышления, собирать, систематизировать и оперировать знаниями об окружающем мире, ставить цели и искать оптимальные пути их достижения, обучаться, распознавать речь и многое другое. «Сильный» искусственный интеллект должен объединять все эти алгоритмы и осуществлять взаимодействие между ними. При этом современные тенденции развития в этой области свидетельствуют о том, что, если «сильный» искусственный интеллект будет создан, большую роль в его создании будут играть нейронные сети, а значит, мы вряд ли будем знать в точности, как он работает. Стоит также отметить любопытное явление: многие успехи в развитии искусственного интеллекта, которые казались невозможными ранее, после их достижения не воспринимаются как «О, это же действительно искусственный разум!» Так что вполне возможно, что мы просто не заметим появление разумных роботов.
Статья написана в соавторстве с Антоном Сабанцевым. Частично материалы статьи были опубликованы в журнале «Я — Леонардо» (лето—осень 2013).
- Jean Livet, Tamily A. Weissman, Hyuno Kang, Ryan W. Draft, Ju Lu, et. al.. (2007). Transgenic strategies for combinatorial expression of fluorescent proteins in the nervous system. Nature. 450, 56-62;
- Henry Markram. (2006). The Blue Brain Project. Nat Rev Neurosci. 7, 153-160;
- Blue Brain Project: как все связано?;
- Nicolas Brunel, Mark C. W. van Rossum. (2007). Lapicque’s 1907 paper: from frogs to integrate-and-fire. Biol Cybern. 97, 337-339;
- A. L. Hodgkin, A. F. Huxley. (1952). A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. The Journal of Physiology. 117, 500-544;
- О чем не знал Гальвани: пространственная структура натриевого канала;
- Формирование мембранного потенциала покоя;
- Alan M. Turing. (2009). Computing Machinery and Intelligence. Parsing the Turing Test. 23-65;
- F. Rosenblatt. (1958). The perceptron: A probabilistic model for information storage and organization in the brain.. Psychological Review. 65, 386-408;
- Barricelli N.A. (1957). Symbiogenetic evolution processes realized by artificial methods. Methodos. 9, 143–182;
- Johnson G. (1997). To test a powerful computer, play an ancient game. The New York Times;
- Cyril Labbé, Dominique Labbé. (2013). Duplicate and fake publications in the scientific literature: how many SCIgen papers in computer science?. Scientometrics. 94, 379-396;
- Hebb D.O. The organization of behavior: A neuropsychological theory. Psychology Press, 2002;
- Kandel E.R. et al. Principles of neural science. NY: McGraw-Hill, 2000.