Аксоны образуют миелиновые волокна

Александра Коростышевская, Андрей Савелов, Ирина Приходько, Яна Исаева, Василий Ярных
«Наука из первых рук» № 3(88), 2020

С детства мы слышим, что нервные клетки не восстанавливаются. И хотя вопрос о возможности образования новых нейронов во взрослом мозге до сих пор открыт, уже есть данные, что процесс нейрогенеза у человека продолжается до глубокой старости. Любые нарушения в развитии нервных клеток могут приводить к серьезным, иногда необратимым патологиям. Одним из таких нарушений являются дефекты в защитной изоляционной оболочке (миелине) отростков нервных клеток, которые могут формироваться у человека еще до его рождения. Их практически невозможно диагностировать с помощью традиционных методов визуализации.

В мозге человека в среднем содержится около 100 млрд нейронов, которые принимают, хранят, обрабатывают и передают информацию с помощью электрических и химических сигналов. Взаимодействие между нейроном и другими нервными клетками и органами происходит с помощью коротких (дендриты) и длинного (аксон) отростков.

Каждый аксон, подобно проводу, покрыт изоляционным материалом — миелиновой оболочкой, которая обеспечивает более высокую скорость прохождения нервных импульсов и защищает нервные волокна от повреждений. Кроме того, эта оболочка несет опорную функцию, а также, по последним данным, служит для аксона, нуждающегося в большом количестве энергии, своего рода «заправочной станцией».

Все повреждения миелиновой оболочки или дефекты, возникшие в период ее формирования, приводят к серьезным, иногда неизлечимым заболеваниям. Среди них наиболее известен рассеянный склероз — хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее преимущественно молодых людей.

Разрушается миелин и при инсультах, которые встречаются не только у взрослых (в первую очередь, как принято считать, у пожилых людей), но и у детей, включая нерожденных. Внутриутробный инсульт чаще всего случается после 28-й недели беременности, у детей — через месяц после рождения. Инсульт у плода приводит к развитию пороков головного мозга, а у детей может вызвать детский церебральный паралич в раннем возрасте.

При этом о «качестве» миелинизации головного мозга конкретного человека мы сегодня судим лишь по косвенным клиническим симптомам или данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), с помощью которой обычно удается обнаруживать дефекты миелина уже на поздней, часто необратимой стадии.

Дефекты нервной «изоляции»

Развитие мозга плода — сложный процесс, при котором происходят быстрые перестройки морфологии и микроструктуры нервной ткани. В некоторых зонах мозга процесс формирования миелина начинается уже с 18–20-й недели беременности, а продолжается приблизительно до десятилетнего возраста.

Именно нарушения миелинизации часто лежат в основе задержек физического и умственного развития ребенка, а также служат причиной формирования ряда неврологических и психиатрических патологий. Помимо заболеваний, таких как инсульт, задержки развития головного мозга плода с нарушением миелинизации иногда наблюдаются и при многоплодной беременности. При этом десинхронизацию в развитии мозга близнецов оценить «на глаз» довольно сложно.

Но как выявить дефекты миелина в период внутриутробного развития? В настоящее время акушеры-гинекологи пользуются только биометрическими показателями (например, размером мозга), однако они обладают высокой изменчивостью и не дают полной картины. В педиатрии даже при наличии явных функциональных отклонений в мозговой деятельности ребенка традиционные изображения МРТ или нейросонографии (ультразвукового исследования головного мозга новорожденных) часто не показывают структурные отклонения.

Поэтому поиск точных количественных критериев оценки формирования миелина во время беременности является актуальной задачей, которую к тому же нужно решить с помощью неинзвазивных диагностических методов, уже апробированных в акушерстве. Специалисты из новосибирского Международного томографического центра СО РАН предложили использовать для этих целей новый метод количественной нейровизуализации, уже адаптированный для дородовых (пренатальных) исследований.

На обычном томографе

Любая патология головного мозга плода, которую подозревают врачи во время ультразвукового обследования беременной, обычно является показанием к проведению МРТ; подобные исследования проводятся в МТЦ СО РАН уже более десяти лет. Результаты МРТ могут подтвердить, уточнить, опровергнуть либо вообще изменить предварительный диагноз и, соответственно, тактику ведения беременности.

Дело в том, что количество миелина и размеры отдельных структур головного мозга у эмбриона настолько малы, что любые измерения очень сложны и трудоемки. К тому же плод постоянно шевелится, что очень затрудняет получение качественных изображений и достоверных количественных данных. Поэтому нужна технология, позволяющая получать изображения быстро и с высокой разрешающей способностью даже на маленьких объектах.

Именно таким оказался метод быстрого картирования макромолекулярной протонной фракции (МПФ) — биофизического параметра, который описывает долю протонов в макромолекулах тканей, вовлеченных в формирование МРТ-сигнала, тогда как обычно источником сигнала являются протоны, содержащиеся в воде (Yarnykh, 2012; Yarnykh et al., 2015).

В основе метода лежит специализированная процедура математической обработки МРТ-изображений, которая позволяет вычленить компоненты сигнала, связанные с МПФ клеточных мембран. А в головном мозге человека и животных основная их часть содержится именно в миелине. Реконструируются карты МПФ на основе исходных данных, которые могут быть получены практически на любом клиническом томографе.

Для реконструкции карт МПФ используются четыре исходных изображения, полученные различными традиционными методами МРТ. Правильность такого подхода подтвердили результаты его апробации на лабораторных животных в Томском государственном университете: у мышей, которым вводили раствор, вызывающий разрушение миелина, результаты МПФ-картирования совпали с данными гистологического исследования тканей (Khodanovich et al., 2017).

Миелин — в норме и патологии

Пилотные исследования, выполненные в рамках клинических диагностических МРТ-обследований эмбрионов возрастом от 20 недель и старше, показали, что новая технология позволяет за небольшое (менее 5 мин.) время сканирования выявить очень малые количества миелина.

Они также подтвердили способность метода надежно оценивать пространственно-временные «траектории развития» миелина в различных структурах мозга. Судя по результатам исследования, в центральных структурах (стволовых, таламусе, мозжечке) процесс миелинизации начинается раньше, а ее степень пропорциональна возрасту. При этом в белом веществе полушарий головного мозга миелин в дородовом периоде практически не обнаруживается (Yarnykh, Prihod’ko, Savelov et al., 2018). Полученные новым неивазивным методом результаты хорошо согласуются с уже известными патоморфологическими данными.

Кроме того, оказалось, что изображения, полученные с помощью новой технологии, являются наиболее информативными для внутриутробной диагностики одного из видов медуллобластомы — врожденной злокачественной опухоли мозжечка. У плода опухоль не удалось отчетливо выявить с помощью традиционного МРТ-обследования, однако она хорошо прослеживалась с использованием количественного метода МПФ.

Дело в том, что у плода показатель МПФ для ткани медуллобластомы вдвое выше значений для окружающей здоровой ткани из-за более высокого содержания в опухоли фибриллярного белка коллагена соединительной ткани, которая широко представлена в этом виде опухоли. После рождения и до полутора лет эти различия сглаживались из-за нарастающей миелинизации мозжечка, в то время как значения МПФ в опухоли оставались практически неизменными.

Эти результаты говорят о том, что диагностическая значимость метода МПФ наиболее высока именно во внутриутробном периоде. И это очень важно, так как после рождения ребенка арсенал МРТ (в том числе с использованием контрастирующих средств), который позволяет визуализировать все детали злокачественного поражения, значительно расширяется (Korostyshevskaya, Savelov, Papusha et al., 2018).

В течение последнего десятилетия для изучения внутриутробного периода созревания мозга использовались различные количественные методы МРТ. Но оказалось, что среди всех известных на сегодня методов наиболее чувствительным к содержанию миелина в мозге взрослого человека и плода оказался метод картирования МПФ.

С его помощью новосибирским специалистам впервые удалось разработать количественные критерии нормальной внутриутробной миелинизации, на основании которых можно оценить своевременность формирования внутренней структуры мозга от второго триместра до рождения ребенка. Эти критерии в дальнейшем можно использовать в клинической практике. Кроме того, в некоторых случаях новый метод помогает диагностировать врожденный порок развития головного мозга еще до рождения, что бывает затруднительно с использованием только традиционных методов МРТ.

Исследование поддержано Министерством образования и науки Российской Федерации (госзадание 18.2583.2017/4.6.), Российским научным фондом (проект № 19-75-20142) и Национальными институтами здравоохранения США (National Institutes of Health, NIH).

Литература
1. Коростышевская А. М., Савелов А. А., Цыденова Д. В и др. Количественный анализ структурной зрелости головного мозга плода по данным диффузионно-взвешенной МРТ // Вест. Новосиб. гос. ун-та. Серия: Биология, клиническая медицина. 2015. Т. 13. № 4. С. 27–32.
2. Коростышевская А. М., Василькив Л. М., Цыденова Д. В. и др. Количественный анализ пре- и постнатальной структурной зрелости головного мозга в норме и при вентрикуломегалии по данным диффузионно-взвешенной МРТ // Мультидисциплинарный научный журнал «Архивариус». 2016. Т. 22. № 10(14). С. 33–41.
3. Korostyshevskaya A. M., Prihod’ko I. Y., Savelov A. A. et al. Direct comparison between apparent diffusion coefficient and macromolecular proton fraction as quantitative biomarkers of the human fetal brain maturation // J. Magn. Reson. Imaging. 2019. N. 50. P. 52–61. DOI: 10.1002/jmri.26635.
4. Korostyshevskaya A. M., Savelov A. A., Papusha L. I. et al. Congenital medulloblastoma: fetal and postnatal longitudinal observation with quantitative MRI // Clinical imaging. 2018. N. 52. P. 172–176.
5. Yarnykh V., Korostyshevskaya A. Implementation of fast macromolecular proton fraction mapping on 1.5 and 3 Tesla clinical MRI scanners: preliminary experience // J. Phys.: Conf. Ser. 2017. V. 886. P. 1–5.
6. Yarnykh V. L., Savelov A., Prihod’ko I. Y. et al. Quantitative assessment of normal fetal brain myelination using fast macromolecular proton fraction mapping // Am. J. of Neuroradiology. 2018. V. 39(7). P. 1341–1348.

МИЕЛИНовая защита нейрона: все начинается до рождения

С детства мы слышим, что нервные клетки не восстанавливаются. И хотя вопрос о возможности образования новых нейронов во взрослом мозге до сих пор открыт, уже есть данные, что процесс нейрогенеза у человека продолжается до глубокой старости. Любые нарушения в развитии нервных клеток могут приводить к серьезным, иногда необратимым патологиям. Одним из таких нарушений являются дефекты в защитной изоляционной оболочке (миелине) отростков нервных клеток, которые могут формироваться у человека еще до его рождения. Их практически невозможно диагностировать с помощью традиционных методов визуализации

В мозге человека в среднем содержится около 100 млрд нейронов, которые принимают, хранят, обрабатывают и передают информацию с помощью электрических и химических сигналов. Взаимодействие между нейроном и другими нервными клетками и органами происходит с помощью коротких (дендриты) и длинного (аксон) отростков.

Каждый аксон, подобно проводу, покрыт изоляционным материалом – ​миелиновой оболочкой, которая обеспечивает более высокую скорость прохождения нервных импульсов и защищает нервные волокна от повреждений. Кроме того, эта оболочка несет опорную функцию, а также, по последним данным, служит для аксона, нуждающегося в большом количестве энергии, своего рода «заправочной станцией».

Все повреждения миелиновой оболочки или дефекты, возникшие в период ее формирования, приводят к серьезным, иногда неизлечимым заболеваниям. Среди них наиболее известен рассеянный склероз – ​хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее преимущественно молодых людей.

Разрушается миелин и при инсультах, которые встречаются не только у взрослых (в первую очередь, как принято считать, у пожилых людей), но и у детей, включая нерожденных. Внутриутробный инсульт чаще всего случается после 28-й недели беременности, у детей – ​через месяц после рождения. Инсульт у плода приводит к развитию пороков головного мозга, а у детей может вызвать детский церебральный паралич в раннем возрасте.

При этом о «качестве» миелинизации головного мозга конкретного человека мы сегодня судим лишь по косвенным клиническим симптомам или данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), с помощью которой обычно удается обнаруживать дефекты миелина уже на поздней, часто необратимой стадии.

Дефекты нервной «изоляции»

Развитие мозга плода – ​сложный процесс, при котором происходят быстрые перестройки морфологии и микроструктуры нервной ткани. В некоторых зонах мозга процесс формирования миелина начинается уже с 18—20-й недели беременности, а продолжается приблизительно до десятилетнего возраста.

Не все знают, что миелин – ​это множество слоев клеточной мембраны, много раз «намотанных» на аксон. Формируется миелин плоскими выростами «служебных» глиальных клеток, цитоплазма в которых практически отсутствует. Миелиновая оболочка не непрерывна, а дискретна, с промежутками (перехватами Ранвье). Поэтому аксон обладает более быстрой скачкообразной проводимостью: скорость прохождения сигнала по волокнам с миелином и без него может отличаться в сотни раз. Что касается молекулярного состава «изолятора», то он, как и все клеточные мембраны, состоит преимущественно из липидов и белков

Именно нарушения миелинизации часто лежат в основе задержек физического и умственного развития ребенка, а также служат причиной формирования ряда неврологических и психиатрических патологий. Помимо заболеваний, таких как инсульт, задержки развития головного мозга плода с нарушением миелинизации иногда наблюдаются и при многоплодной беременности. При этом десинхронизацию в развитии мозга близнецов оценить «на глаз» довольно сложно.

Но как выявить дефекты миелина в период внутриутробного развития? В настоящее время акушеры-гинекологи пользуются только биометрическими показателями (например, размером мозга), однако они обладают высокой изменчивостью и не дают полной картины. В педиатрии даже при наличии явных функциональных отклонений в мозговой деятельности ребенка традиционные изображения МРТ или нейросонографии (ультразвукового исследования головного мозга новорожденных) часто не показывают структурные отклонения.

Поэтому поиск точных количественных критериев оценки формирования миелина во время беременности является актуальной задачей, которую к тому же нужно решить с помощью неинзвазивных диагностических методов, уже апробированных в акушерстве. Специалисты из новосибирского Международного томографического центра СО РАН предложили использовать для этих целей новый метод количественной нейровизуализации, уже адаптированный для дородовых (пренатальных) исследований.

На обычном томографе

Любая патология головного мозга плода, которую подозревают врачи во время ультразвукового обследования беременной, обычно является показанием к проведению МРТ; подобные исследования проводятся в МТЦ СО РАН уже более десяти лет. Результаты МРТ могут подтвердить, уточнить, опровергнуть либо вообще изменить предварительный диагноз и, соответственно, тактику ведения беременности.

Дело в том, что количество миелина и размеры отдельных структур головного мозга у эмбриона настолько малы, что любые измерения очень сложны и трудоемки. К тому же плод постоянно шевелится, что очень затрудняет получение качественных изображений и достоверных количественных данных. Поэтому нужна технология, позволяющая получать изображения быстро и с высокой разрешающей способностью даже на маленьких объектах.

Именно таким оказался метод быстрого картирования макромолекулярной протонной фракции (МПФ) – ​биофизического параметра, который описывает долю протонов в макромолекулах тканей, вовлеченных в формирование МРТ-сигнала, тогда как обычно источником сигнала являются протоны, содержащиеся в воде (Yarnykh, 2012; Yarnykh et al., 2015).

В основе метода лежит специализированная процедура математической обработки МРТ-изображений, которая позволяет вычленить компоненты сигнала, связанные с МПФ клеточных мембран. А в головном мозге человека и животных основная их часть содержится именно в миелине. Реконструируются карты МПФ на основе исходных данных, которые могут быть получены практически на любом клиническом томографе.

Для реконструкции карт МПФ используются четыре исходных изображения, полученные различными традиционными методами МРТ. Правильность такого подхода подтвердили результаты его апробации на лабораторных животных в Томском государственном университете: у мышей, которым вводили раствор, вызывающий разрушение миелина, результаты МПФ-картирования совпали с данными гистологического исследования тканей (Khodanovich et al., 2017).

Миелин – ​в норме и патологии

Пилотные исследования, выполненные в рамках клинических диагностических МРТ-обследований эмбрионов возрастом от 20 недель и старше, показали, что новая технология позволяет за небольшое (менее 5 мин.) время сканирования выявить очень малые количества миелина.

Они также подтвердили способность метода надежно оценивать пространственно-временные «траектории развития» миелина в различных структурах мозга. Судя по результатам исследования, в центральных структурах (стволовых, таламусе, мозжечке) процесс миелинизации начинается раньше, а ее степень пропорциональна возрасту. При этом в белом веществе полушарий головного мозга миелин в дородовом периоде практически не обнаруживается (Yarnykh, Prihod’ko, Savelov et al., 2018). Полученные новым неивазивным методом результаты хорошо согласуются с уже известными патоморфологическими данными.

Кроме того, оказалось, что изображения, полученные с помощью новой технологии, являются наиболее информативными для внутриутробной диагностики одного из видов медуллобластомы – ​врожденной злокачественной опухоли мозжечка. У плода опухоль не удалось отчетливо выявить с помощью традиционного МРТ-обследования, однако она хорошо прослеживалась с использованием количественного метода МПФ.

Дело в том, что у плода показатель МПФ для ткани медуллобластомы вдвое выше значений для окружающей здоровой ткани из-за более высокого содержания в опухоли фибриллярного белка коллагена соединительной ткани, которая широко представлена в этом виде опухоли. После рождения и до полутора лет эти различия сглаживались из-за нарастающей миелинизации мозжечка, в то время как значения МПФ в опухоли оставались практически неизменными.

Эти результаты говорят о том, что диагностическая значимость метода МПФ наиболее высока именно во внутриутробном периоде. И это очень важно, так как после рождения ребенка арсенал МРТ (в том числе с использованием контрастирующих средств), который позволяет визуализировать все детали злокачественного поражения, значительно расширяется (Korostyshevskaya, Savelov, Papusha et al., 2018).

В течение последнего десятилетия для изучения внутриутробного периода созревания мозга использовались различные количественные методы МРТ. Но оказалось, что среди всех известных на сегодня методов наиболее чувствительным к содержанию миелина в мозге взрослого человека и плода оказался метод картирования МПФ.

С его помощью новосибирским специалистам впервые удалось разработать количественные критерии нормальной внутриутробной миелинизации, на основании которых можно оценить своевременность формирования внутренней структуры мозга от второго триместра до рождения ребенка. Эти критерии в дальнейшем можно использовать в клинической практике. Кроме того, в некоторых случаях новый метод помогает диагностировать врожденный порок развития головного мозга еще до рождения, что бывает затруднительно с использованием только традиционных методов МРТ.

Литература

Коростышевская А. М., Савелов А. А., Цыденова Д. В и др. Количественный анализ структурной зрелости головного мозга плода по данным диффузионно-взвешенной МРТ // Вест. Новосиб. гос. ун-та. Серия: Биология, клиническая медицина. 2015. Т. 13. № 4. С. 27–32.

Коростышевская А. М., Василькив Л. М., Цыденова Д. В. и др. Количественный анализ пре- и постнатальной структурной зрелости головного мозга в норме и при вентрикуломегалии по данным диффузионно-взвешенной МРТ // Мультидисциплинарный научный журнал «Архивариус». 2016. Т. 22. № 10(14). С. 33–41.

Korostyshevskaya A. M., Prihod’ko I. Y., Savelov A. A. et al. Direct comparison between apparent diffusion coefficient and macromolecular proton fraction as quantitative biomarkers of the human fetal brain maturation // J. Magn. Reson. Imaging. 2019. N. 50. P. 52–61. DOI: 10.1002/jmri.26635

Korostyshevskaya A. M., Savelov A. A., Papusha L. I. et al. Congenital medulloblastoma: fetal and postnatal longitudinal observation with quantitative MRI // Clinical imaging. 2018. N. 52. P. 172–176.

Yarnykh V., Korostyshevskaya A. Implementation of fast macromolecular proton fraction mapping on 1.5 and 3 Tesla clinical MRI scanners: preliminary experience // J. Phys.: Conf. Ser. 2017. V. 886. P. 1–5.

Yarnykh V. L., Savelov A., Prihod’ko I. Y. et al. Quantitative assessment of normal fetal brain myelination using fast macromolecular proton fraction mapping // Am. J. of Neuroradiology. 2018. V. 39(7). P. 1341–1348.

Исследование поддержано Министерством образования и науки Российской Федерации (госзадание 18.2583.2017/4.6.), Российским научным фондом (проект № 19-75-20142) и Национальными институтами здравоохранения США (National Institutes of Health, NIH)

У нервных клеток есть два вида отростков — небольшие и чрезвычайно разветвлённые дендриты, с помощью которых нейрон собирает импульсы от других нервных клеток, и очень длинные аксоны, которые отправляют импульсы дальше. Почти все аксоны в центральной нервной системе (то есть в головном и спинном мозге) покрыты миелином — светлой субстанцией, состоящей преимущественно из липидов. Миелинизированных нервных волокон также много в периферической нервной системе, то есть в нервах, которые выходят из головного и спинного мозга и идут к другим органам.

Миелин одновременно ускоряет электрохимические импульсы, бегущие по аксонам, и изолирует их друг от друга, не допуская «короткого замыкания» между нейронными «проводами». Чтобы понять, как миелин ускоряет импульсы, нужно вспомнить, что любой импульс в нейроне — это перегруппировка ионов между наружной и внутренней стороной клеточной мембраны. Когда на каком-то участке мембраны открываются ионные каналы, то такие же ионные потоки сразу открываются на соседнем участке мембраны, потом — на участке чуть подальше и т. д. Электрические свойства мембраны последовательно меняются вдоль нейронного отростка — это и есть бегущий импульс. Миелин окутывает аксоны не всплошную с начала и до конца. В миелиновой обмотке есть пробелы, где мембрана не покрыта миелином, — перехваты Ранвье (названные так в честь открывшего их французского физиолога Луи Антуана Ранвье). И когда импульс распространяется по аксону, то перегруппировка ионов происходит как раз на перехватах Ранвье. То есть импульс не переползает медленно между участками, которые находятся вплотную друг к другу, а скачет от одного перехвата к другому. И если в аксоне без миелина импульс бежит со скоростью 0,5—10 м/с, то в таком же аксоне, но с миелином, скорость импульса достигает 150 м/с.

Скопления аксонов, обмотанных миелином, выглядят светлее, поэтому области в мозге, где преобладают аксонные «провода», называют белым веществом. (Скопления дендритов, которые обходятся без миелина, образуют серое вещество. Поскольку дендриты намного короче аксонов, они не передают импульсы на большие расстояния и скорость для них не так важна.) Нейроны не сами вырабатывают миелин, для того есть специальные клетки — олигодендроциты в центральной нервной системе и шванновские клетки в периферических нервах. И те и другие относятся к глие, или нейроглие — так называют совокупность различных клеток нервной системы, которые обслуживают нейроны, создавая им условия для работы. В последнее время появляется всё больше данных о том, что глиальные клетки не просто обслуживают нейроны, но напрямую вмешиваются в их работу (см. статью «Иммунные ”электрики” мозга», «Наука и жизнь» № 8, 2020 г.). Задача олигодендроцитов и шванновских клеток — сделать нейронам миелиновую обмотку. Олигодендроцит или шванновская клетка выпячивают собственную мембрану и обхватывают аксон, мембрана нарастает — и в итоге вокруг аксона получается слоистый липидный рулон. Глиальная клетка остаётся живой и поддерживает целостность миелиновой обмотки на том участке аксона, за который она отвечает.

Разрушение миелиновой оболочки приводит к неврологическим симптомам различного вида и различной степени тяжести. Есть много заболеваний, связанных с утратой миелина на аксонах, и рассеянный склероз среди них — самое известное. Это одна из аутоиммунных болезней, когда иммунитет по какой-то причине атакует собственные клетки и молекулы организма. При рассеянном склерозе срабатывают разные иммунные механизмы, в которых участвуют как иммунные клетки мозга, так и иммунные клетки, вошедшие в мозг из крови. Но, так или иначе, заканчивается всё тем, что миелиновая оболочка вокруг аксонов разрушается, а иногда разрушаются и сами аксоны. В очаг болезни приходят астроциты — так называется ещё одна разновидность глиальных клеток. Их задача — поддерживать и питать нейроны, а также залечивать повреждения; именно это они и делают, стараясь зарубцевать больной участок и формируя характерную бляшку. Стоит добавить, что обычно рассеянный склероз поражает центральную нервную систему; периферические нервы страдают от него редко.

Нервная система выполняет важнейшие функции в организме. Она отвечает за все действия и мысли человека, формирует его личность. Но вся эта сложная работы была бы невозможна без одной составляющей — миелина.

Миелин – это вещество, образующее миелиновую (мякотную) оболочку, которая отвечает за электроизоляцию нервных волокон и скорость передачи электрического импульса.

Анатомия миелина в строении нерва

Главная клетка нервной системы – нейрон. Тело нейрона называется сома. Внутри нее находится ядро. Тело нейрона окружено короткими отростками, которые называются дендриты. Они отвечают за связь с другими нейронами. От сомы отходит один длинный отросток – аксон. Он несет импульс от нейрона к другим клеткам. Чаще всего на конце он соединяется с дендритами других нервных клеток.

Всю поверхность аксона покрывает миелиновая оболочка, которая представляет собой отросток клетки Шванна, лишенный цитоплазмы. По сути, это несколько слоев клеточной мембраны, обернутые вокруг аксона.

Шванновские клетки, обволакивающие аксон, разделяются перехватами Ранвье, в которых отсутствует миелин.

Функции

Основными функциями миелиновой оболочки являются:

• изоляция аксона;
• ускорение проведения импульса;
• экономия энергии за счет сохранения ионных потоков;
• опора нервного волокна;
• питание аксона.

Как работают импульсы

Нервные клетки изолированы благодаря своей оболочке, но все же взаимосвязаны между собой. Участки, в которых клетки соприкасаются, называются синапсы. Это место, где встречаются аксон одной клетки и сома или дендрит другой.

Электрический импульс может передаваться внутри одной клетки или от нейрона к нейрону. Это сложный электрохимический процесс, который основан на перемещении ионов через оболочку нервной клетки.

В спокойном состоянии внутрь нейрона попадают только ионы калия, а ионы натрия остаются снаружи. В момент возбуждения они начинаются меняться местами. Аксон положительно заряжается изнутри. Затем натрий перестает поступать через мембрану, а отток калия не прекращается.

Изменение напряжения из-за движения ионов калия и натрия называется «потенциал действия». Он распространяется медленно, но миелиновая оболочка, обволакивающая аксон, ускоряет это процесс, препятствуя оттоку и притоку ионов калия и натрия из тела аксона.

Проходя через перехват Ранвье, импульс перескакивает с одного участка аксона на другой, что и позволяет ему двигаться быстрее.

После того, как потенциал действия пересекает разрыв в миелине, импульс останавливается, и возвращается состояние покоя.

Такой способ передачи энергии характерен для ЦНС. Что касается вегетативной нервной системы, в ней часто встречаются аксоны, покрытые малым количеством миелина или вообще не покрытые им. Скачки между шванновскими клетками не осуществляются, и импульс проходит гораздо медленнее.

Состав

Миелиновый слой состоит из двух слоев липидов и трех слоев белка. Липидов в нем гораздо больше (70-75%):

• фосфолипиды (до 50%);
• холестерин (25%);
• глактоцереброзид (20%) и др.

Большое содержание жиров обусловливает белый цвет миелиновой оболочки, благодаря чему нейроны, покрытые ей, называются «белым веществом».

Белковые слои тоньше липидных. Содержание белка в миелине – 25-30%:

• протеолипид (35-50%);
• основной белок миелина (30%);
• белки Вольфграма (20%).

Существуют простые и сложные белки нервной ткани.

Роль липидов в строении оболочки

Липиды играют ключевую роль в строении мякотной оболочки. Они являются структурным материалом нервной ткани и защищают аксон от потери энергии и ионных потоков. Молекулы липидов обладают способностью восстанавливать ткани мозга после повреждений. Липиды миелина отвечают за адаптацию зрелой нервной системы. Они выступают в роли рецепторов гормонов и осуществляют коммуникацию между клетками.

Роль белков

Немаловажное значение в строении миелинового слоя имеют молекулы белков. Они наряду с липидами выступают в роли строительного материала нервной ткани. Их главной задачей является транспортировка питательных веществ в аксон. Также они расшифровывают сигналы, поступающие в нервную клетку и ускоряют реакции в ней. Участие в обмене веществ – важная функция молекул белка миелиновой оболочки.

Дефекты миелинизации

Разрушение миелинового слоя нервной системы – очень серьезная патология, из-за которой происходит нарушение передачи нервного импульса. Она вызывает опасные заболевания, зачастую несовместимые с жизнью. Существуют два типа факторов, влияющие на возникновение демиелинизации:

• генетическая предрасположенность к разрушению миелина;
• воздействие на миелин внутренних или внешних факторов.
• Демиелизация делится на три вида:
• острая;
• ремиттирующая;
• острая монофазная.

Почему происходит разрушение

Наиболее частыми причинами разрушения мякотной оболочки являются:

• ревматические болезни;
• существенное преобладание белков и жиров в питании;
• генетическая предрасположенность;
• бактериальные инфекции;
• отравление тяжелыми металлами;
• опухоли и метастазы;
• продолжительные сильные стрессы;
• плохая экология;
• патологии иммунной системы;
• длительный прием нейролептиков.

Заболевания вследствие демиелинизации

Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы:

1. Болезнь Канавана – генетическое заболевание, возникающее в раннем возрасте. Его характеризуют слепота, проблемы с глотанием и приемом пищи, нарушение моторики и развития. Также следствием этой болезни являются эпилепсия, макроцефалия и мышечная гипотония.
2. Болезнь Бинсвангера. Чаще всего вызвана артериальной гипертонией. Больных ожидают расстройства мышления, слабоумие, а также нарушения ходьбы и функций тазовых органов.
3. Рассеянный склероз. Может вызвать поражения нескольких частей ЦНС. Ему сопутствуют парезы, параличи, судороги и нарушение моторики. Также в качестве симптомов рассеянного склероза выступают поведенческие расстройства, ослабление лицевых мышц и голосовых связок, нарушение чувствительности. Зрение нарушается, меняется восприятие цвета и яркости. Рассеянный склероз также характеризуется расстройствами тазовых органов и дистрофией ствола мозга, мозжечка и черепных нервов.
4. Болезнь Девика – демиелинизация в зрительном нерве и спинном мозге. Болезнь характеризуют нарушения координации, чувствительности и функций тазовых органов. Ее отличают серьезные нарушения зрения и даже слепота. В клинической картине также наблюдаются парезы, мышечная слабость и вегетативная дисфункция.
5. Синдром осмотической демиелинизации. Возникает из-за недостатка натрия в клетках. Симптомами выступают судороги, нарушения личности, потери сознания вплоть до комы и смерти. Следствием заболевания являются отек головного мозга, инфаркт гипоталамуса и грыжа ствола мозга.
6. Миелопатии – различные дистрофические изменения в спинном мозге. Их характеризуют мышечные нарушения, сенсорные расстройства и дисфункция тазовых органов.
7. Лейкоэнцефалопатия – разрушение миелиновой оболочки в подкорке головного мозга. Больных мучают постоянная головная боль и эпилептические припадки. Также наблюдаются нарушения зрения, речи, координации и ходьбы. Снижается чувствительность, наблюдаются расстройства личности и сознания, прогрессирует слабоумие.
8. Лейкодистрофия – генетическое нарушение метаболизма, вызывающее разрушение миелина. Течение болезни сопровождают мышечные и двигательные расстройства, параличи, нарушение зрения и слуха, прогрессирующее слабоумие.

Демиелинизирующие заболевания периферической нервной системы:

1. Синдром Гийена-Барре – острая воспалительная демиелинизация. Она характеризуется мышечными и двигательными нарушениями, дыхательной недостаточностью, частичным или полным отсутствием сухожильных рефлексов. Больные страдают заболеваниями сердца, нарушением работы пищеварительной системы и тазовых органов. Парезы и нарушения чувствительности так же являются признаками этого синдрома.
2. Невральная амиотрофия Шарко-Мари-Тута – наследственная патология миелиновой оболочки. Ее отличают нарушения чувствительности, дистрофия конечностей, деформация позвоночника и тремор.

Это лишь часть заболеваний, возникающих из-за разрушения миелинового слоя. Симптомы в большинстве случаев схожи. Точный диагноз можно поставить лишь после проведения компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Немаловажную роль в постановке диагноза играет уровень квалификации врача.

Принципы лечения дефектов оболочки

Заболевания, связанные с разрушением мякотной оболочки, очень сложно лечить. Терапия направлена в основном на купирование симптомов и остановку процессов разрушения. Чем раньше диагностировано заболевание, тем больше шансов остановить его течение.

Возможности восстановления миелина

Благодаря своевременному лечению можно запустить процесс восстановления миелина. Однако, новая миелиновая оболочка не будет так же хорошо выполнять свои функции. Кроме того, болезнь может перейти в хроническую стадию, а симптомы сохранятся, лишь слегка сгладятся. Но даже незначительная ремиелинизация способна остановить ход болезни и частично вернуть утраченные функции.

Современные лекарственные средства, направленные на регенерацию миелина более эффективны, но отличаются очень высокой стоимостью.

Терапия

Для лечения заболеваний, вызванных разрушением миелиновой оболочки, используются следующие препараты и процедуры:

• бета-интерфероны (останавливают течение заболевания, снижают риск возникновения рецидивов и инвалидности);
• иммуномодуляторы (воздействуют на активность иммунной системы);
• миорелаксанты (способствуют восстановлению двигательных функций);

• ноотропы (восстанавливают проводниковую активность);
• противовоспалительные (снимают воспалительный процесс, вызвавший разрушение миелина);
• нейропротекторы (предупреждают повреждение нейронов мозга);
• обезболивающие и противосудорожные препараты;
• витамины и антидепрессанты;
• фильтрация ликвора (процедура, направленная на очищение спинномозговой жидкости).

Прогноз по заболеваниям

В настоящее время лечение демиелинизации не дает стопроцентного результата, но учеными активно ведутся разработки лекарственных средств, направленных на восстановление мякотной оболочки. Исследования проводятся по следующим направлениям:

1. Стимуляция олигодендроцитов. Это клетки, производящие миелин. В организме, пораженном демиелинизацией, они не работают. Искусственная стимуляция этих клеток поможет запустить процесс восстановления разрушенных участков миелиновой оболочки.
2. Стимуляция стволовых клеток. Стволовые клетки могут превращаться в полноценную ткань. Есть вероятность, что они могут заполнять и мякотную оболочку.
3. Регенерация гематоэнцефалического барьера. При демиелинизации этот барьер разрушается и позволяет лимфоцитам негативно влиять на миелин. Его восстановление защищает миелиновый слой от атаки иммунной системы.

Возможно, в скором времени заболевания, связанные с разрушением миелина, перестанут быть неизлечимыми.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: В недавней работе Валентины Боннефил и коллег были получены новые данные касательно молекулярных и опосредованных ими морфологических различий в мозге. По предположениям исследователей, именно они обусловливают различия реакций на сильный стресс. Для изучения этого явления была использована модель социального поражения, когда к испытуемой мыши подводят агрессивную мышь. После десяти дней исследуемые грызуны начинают вести себя по-разному — одни продолжают проявлять интерес к общению с другими особям, в то время как другие «замыкаются» в себе. Авторы работы показали, что вторая группа мышей характеризуется более высоким уровнем нарушений в нервной ткани из-за медленного ее восстановления, что, по-видимому, связано с эпигенетическими особенностями.

Согласно опросу 2017 года, проведенному Американской психологической ассоциацией, три из четырех американцев сообщают о симптомах стресса в течение тридцати дней, предшествующих опросу [1]. Мы сталкиваемся со всевозможными стрессами — личными, финансовыми, карьерными, новостными и т.д. — все чаще и чаще. Более того, с популярностью интернета появляются и новые виды потребностей и связанных с ними стрессов, например, в 2016 году было проведено исследование по изучению «синдрома упущенной выгоды» (fear of missing out) у подростков. Результаты показали, что увеличившаяся потребность в популярности связана с возросшим использованием Facebook и что эта связь опосредована страхом пропустить какое-либо событие. Появление этого страха, в свою очередь, вызывает повышение уровня стресса [2].

Но растет научное понимание влияния избыточного стресса в долгосрочной перспективе. Исследования показывают, что воздействие стрессовых факторов, начиная от физического насилия и заканчивая социальными конфликтами, значительно увеличивает риск возникновения нарушений психики, таких как депрессия или посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР).

Однако люди по-разному реагируют на один и тот же уровень стресса: некоторые могут проявить устойчивость и быстро восстановиться, в то время как другие борются за выживание и ощущают себя подавленными и потерянными. Механизмы этого различия всё еще вызывают вопросы. Кроме того, исследователи всё еще оценивают, как развиваются долгосрочные последствия индивидуального воздействия стресса.

В работе Валентины Боннефил и коллег 2019 года показано, что поведение, характерное для депрессии, может быть выявлено после социального поражения (рис. 1) в виде повторных атак агрессивных мышей по пять минут в день в течение десяти дней, а также после очаговой демиелинизации в медиальной префронтальной коре [3].

Миелин — защитное покрытие из отростков ненервных клеток (олигодендроцитов), которое изолирует нейроны, а также способствует увеличению скорости проведения сигнала между ними. Разрушение миелина (иначе — демиелинизация) связывают с прогрессией нарушения координации и равновесия и многими другими заболеваниями. Подробнее можно почитать в статье на «Биомолекуле» «Обертка для аксона» [4].

Ученые, в основном сосредоточившись на роли нейронов, давно проводят исследования того, как различия в реакции на стресс могут найти объяснение в биологических процессах. Тем не менее нейроны представляют собой только один тип клеток головного мозга, и появляется все больше доказательств того, что взаимодействия между нейронными и ненейронными клетками играют важную роль в ответе на стресс.

Исследования выявили, что умеренный уровень ацетилирования гистонов требуется для дифференцировки олигодендроцитов, в то время как высокие уровни ацетилирования гистонов связаны с нарушением миелинизации (из-за отсутствия молодых олигодендроцитов, создающих миелин) [5], [6]. Позднее обнаружили, что уровень миелинизации связан с приспосабливаемостью к изменяющимся условиям (в статье — к социальной изоляции) [7]. В той же работе показано, что истончение миелина связано с незрелым ядерным хроматином, а также повышенным уровнем ацетилирования и пониженным уровнем метилирования. Все изменения в данном исследовании были зафиксированы в префронтальной коре.

Что было сделано?

Сотрудники Центра перспективных научных исследований (ASRC) выяснили, что олигодендроциты, которые образуют миелиновые оболочки в центральной нервной системе, являются ключевыми факторами, определяющими, влияет ли на нас стресс. Эпигенетика позволяет объяснить всё больше вещей, которые ранее не смогла объяснить генетика (подробнее в статье «Эпигенетика: невидимый командир генома» [8]). И дифференцировка олигодендроцитов может зависеть от понижения уровня метилирования (а конкретно, метки H3K9me3 — метилирования гистона H3 в положении 9), сопряженного с разрыхлением (снижением плотности) хроматина и запуском экспрессии генов, специфичных для взрослых олигодендроцитов [9].

Исследователи подвергли мышей (10 — в экспериментальной группе; и 8 — в контрольной) воздействию социального поражения [3]. В итоге мышь либо оставалась социально вовлеченной (активно контактировала с другими особями) и потому была классифицирована как «устойчивая», либо избегала социальных контактов после встречи с агрессором, что позволяло отнести ее к группе «восприимчивых» животных. При этом невосприимчивые мыши были практически неотличимы от контрольной группы, которая не контактировала с агрессором.

Пристальное внимание было уделено прилежащему ядру (NAc) и медиальной префронтальной коре (mPFC), поскольку результаты предыдущих исследований свидетельствуют, что именно эти зоны определяют реакцию на стресс [10].

Что это за области мозга и что про них известно?

Прилежащее ядро является частью взаимосвязанной системы вентральной области — прилежащего ядра (VTA—NAc). Эта система имеет решающее значение для получения «наград» за счет выделения дофамина. VTA-дофаминергические нейроны также иннервируют несколько областей префронтальной коры (PFC), центральной миндалины, базолатеральной миндалины (BLA) и гиппокампа, а также другие области (рис. 2). Все эти так называемые области вознаграждения мозга сложным образом взаимосвязаны: например, NAc получает плотную глутаматергическую иннервацию из PFC, миндалины и гиппокампа; PFC, миндалина и гиппокамп образуют взаимные глутаматергические связи друг с другом. Функциональный выход каждой из этих областей модулируется несколькими типами ГАМКергических интернейронов.

Выделение дофамина в прилежащее ядро — это способ, с помощью которого мозг получает сигналы удовольствия. Чувство удовольствия побуждает нас повторять поведение, жизненно важное для выживания [11], а нарушения в получении дофаминовой награды связаны с такими симптомами, как ангедония и нарушение восприятия и воспоминаний, связанных с вознаграждением [12].

Медиальная префронтальная кора — часть префронтальной коры, которая также связана с системой вознаграждений, как было показано выше. Согласно результатам исследований, пациенты с депрессией имеют меньший объем коры, включая уменьшенный объем белого вещества в этой области, что и ведет к нарушению восприятия событий, которые раньше приносили радость [13].

Что обнаружили и какие сделали выводы?

В обсуждаемой работе было показано, что поведение, связанное с социальным избеганием, может быть выявлено после социального поражения, а также после очаговой демиелинизации в mPFC, и поэтому может быть вызвано гипомиелинизацией. Обнаружили также, что миелин в прилежащем ядре истончается у обеих групп мышей (рис. 3). Но только у «восприимчивых» мышей выявили меньшее количество зрелых олигодендроцитов, а охват миелином оказался короче и тоньше.

Более того, исследователи обнаружили снижение уровня метилирования гистонов (а именно метки H3K9me3, связанной с дифференцировкой незрелых олигодендроцитов) в предшественниках олигодендроцитов у «восприимчивых» мышей.

Метилирование гистонов представляет собой присоединение метильных групп к положительно заряженной аминокислоте лизину или аргинину с целью нейтрализации заряда. Связывание происходит с помощью фермента гистонметилтрансферазы. Это универсальный эпигенетический механизм, так как он приводит к активации или репрессии гена в зависимости от функции последнего. Метилирование гистонов в разных остатках служит маркером для связывания различных белковых активаторов/репрессоров, которые регулируют экспрессию гена.

Снижение уровня метилирования гистонов у предшественников олигодендроцитов, по-видимому, указывает на то, что эпигенетическая модификация может быть как причиной нарушения программы дифференцировки, так и ее следствием. Полученные данные позволяют нам говорить только о корреляции этих двух наблюдений, но не о причинно-следственной связи. Авторы говорят о возможности существования механизма эпигенетического переключения. Согласно этой концепции, стресс способен влиять на эпигенетическую модификацию предшественников олигодендроцитов, контролируя их развитие, а также отражается в миелиновых паттернах человека. В пользу этого говорит тот факт, что при образовании нового миелина его характеристики возвращаются к норме. Это свидетельствует о том, что изменения в результате этого стресса зачастую не вызывают повреждения ДНК, а только (обратимые) эпигенетические изменения.

Однако наличие причинно-следственной связи показано между истончением миелинового волокна и стремлением уклониться от социальных контактов. Был проведен эксперимент по введению лизолецитина , что повлекло за собой ожидаемое истончение миелина и последующее возникновение реакции социального избегания. Спустя три недели после этого структура волокна пришла в норму, и поведение мышей стало неотличимо от контрольной группы.

Лизолецитин (иначе — лизофосфатидилхолин) является сильнодействующим растворяющим мембрану химическим веществом, которое обычно вводят в белое вещество мозга в виде 1%-ного раствора, чтобы вызвать очаговую демиелинизацию. В 1972 г. Сьюзан Холл была первой, кто продемонстрировал использование лизолецитина для создания демиелинизирующих поражений в белом веществе спинного мозга взрослой мыши [14].

Таким образом, мы можем говорить о том, что дефектная миелинизация воспринимается как дезадаптивный механизм (нарушение адаптации), возникающий только у «восприимчивых» мышей после воздействия повторяющегося социального стресса. Ранее было обнаружено, что дефекты миелинизации появляются у социально изолированных взрослых мышей еще до проявлений поведения социального избегания, что связано с нарушениями в системе получения удовольствия, вплоть до ангедонии [7].

Ангедония — неспособность чувствовать удовольствие, по определению французского физиолога Теодюля Рибо [15]. Сейчас определение включает также пониженную мотивацию к действиям, которые раньше вызывали радость [16]. Это различие важно, например, для животных моделей ангедонии, в которых эмоциональный опыт удовольствия сложно измерить, но мотивацию получения вознаграждения гораздо легче исследовать [17]. Ангедонию встречают у людей с различными психическими заболеваниями и состояниями — депрессией, шизофренией, болезнью Альцгеймера; она также играет важную роль в посттравматическом стрессовом синдроме и расстройствах пищевого поведения.

Почему у мышей различная устойчивость к стрессу?

По-видимому, потому что у них различно число зрелых олигодендроцитов. Снижение уровня метилирования гистонов в предшественниках олигодендроцитов связано с нарушением дифференцировки (превращению в функциональные клетки), которая связана (коррелирует, по неподтвержденной гипотезе, ведет к) с истончением миелиновых волокон, что, в свою очередь, приводит к отсутствию адаптации к стрессу. Вот картинки с одной из гипотез о том, как все устроено (рис. 4).

Устойчивость к стрессу может возникнуть в результате активных стратегий преодоления, а не пассивного бездействия, определяемого как отсутствие адаптивного ответа. Одна из возможностей образования нового миелина в качестве стратегии преодоления связана с повышенной нейронной активностью у устойчивых мышей в нейронах префронтальной коры после социального поражения. Было показано, что оптогенетическая стимуляция префронтальной коры помогает формированию «устойчивого» фенотипа у мышей с социальным поражением.

Оптогенетическая стимуляция — использование света для контроля клеток на участке нервной ткани. Подконтрольные клетки предварительно генетически модифицированы для экспрессии светочувствительных ионных каналов. Метод позволяет осуществить оптическую модуляцию нейронной активности с высокой временной и пространственной разрешающей способностью, доходящей до размера единичного нейрона.

В то же время снижение качества и количества олигодендроцитов не является постоянным. Это говорит о том, что также вовлечен какой-то другой механизм, помимо обусловленного генетически, который централизованно регулирует развитие олигодендроцитов.

Молекулярная основа устойчивости была тщательно изучена в контексте нейронных клеток, иммунной и нейроэндокринной систем [18]. Авторы обсуждаемой статьи предлагают альтернативное, хотя и не исключающее существующие, объяснение, ставящее в центр миелинизирующую глию . Возможность образования нового миелина (как стратегия преодоления) связана с повышенной нейронной активностью у устойчивых мышей, о чем свидетельствует большая степень экспрессии определенных белков в глутаматергических нейронах mPFC устойчивых мышей после социального поражения [19].

Глия — ненейронные клетки нервной системы, осуществляющие поддержание гомеостаза нейронов, обеспечивая их защиту и питание, а также формирование миелина. В центральной нервной системе к глиальным клеткам относят, например, олигодендроциты, астроциты и микроглию.

А что про воспаление, связанное со стрессом?

Альтернативный механизм может быть основан на различиях в воспалительных компонентах между двумя группами. Изучение интерлейкинов при расстройствах настроения ведется уже более двадцати лет [20]. Центральный вопрос заключается в том, в какой из частей нервной системы — периферической или центральной — синтезируются цитокины, играющие главную роль в формировании воспалительного компонента расстройств настроения.

Интерлейкины — группа цитокинов, изначально известных как часть иммунного воспалительного ответа; но также найдено, что они регулируют нейронную функцию в центральной и периферической нервных системах.

Анализ маркеров периферического воспаления последовательно выявляет увеличение интерлейкинов-6 (IL-6), интерлейкинов-1β (IL-1β) и фактора некроза опухолей-α (TNFα) у пациентов с расстройствами настроения. Измененные центральные уровни этих факторов также были определены.

Известно, что снижение уровня синтеза IL-6 во всем организме или только в лейкоцитах способствует развитию «устойчивого» фенотипа [21]. Используя компьютерное моделирование, Скотт Руссо с коллегами показал, что одновременная тревожность, уменьшение объема гиппокампа и повышение уровня системного интерлейкина-6 характеризовали восприимчивый фенотип, у которого развились поведенческие и нейробиологические нарушения после социального поражения [22].

Однако следует учесть, что системные изменения IL-6 не могут объяснить регион-специфические различия в миелинизации у «восприимчивых» и «устойчивых» мышей. Интерлейкин-6 (IL-6) может продуцироваться глией центральной нервной системы [23], а предшественники олигодендроцитов экспрессируют рецепторы IL-6. Авторы обсуждаемой статьи предполагают, что уровень IL-6 может быть повышен в структурах, влияющих на дифференцировку предшественника олигодендроцитов и образование нового миелина в специфических областях мозга взрослого человека. В клетках запускаются каскады биохимических реакций, которые опосредуют эти эффекты. Например, ядерный фактор κB (NF-κB) представляет собой фактор транскрипции , наиболее известный своей ролью в периферических иммунных и воспалительных реакциях. Но он также является хорошо известной нисходящей мишенью для интерлейкина-6, интерлейкина-1β и TNFα в головном мозге и периферических тканях. Последние данные свидетельствуют о том, что сигнальный путь NF-κB регулирует систему вознаграждения в моделях депрессии [24].

Транскрипционный фактор — белок, связывающий ДНК в особых участках и регулирующий или инициирующий транскрипцию гена.

Например, в гиппокампе активация NF-κB участвует в нарушении нейрогенеза и индукции ангедонии [25]. В NAc хронический стресс после социального поражения увеличивает уровни киназы ингибитора NF-κB (IKK), что способствует активации NF-κB, который связывается с ДНК и изменяет транскрипцию группы генов. Одновременно меняется и эпигенетика — снижается уровень метилирования и повышается уровень ацетилирования. Это стимулирует образование новых незрелых шипиков на дендритах NAc. Данный процесс происходит только у восприимчивых животных, но не наблюдается у устойчивых особей (рис. 5). Прямое ингибирование IKK в NAc «обрезает» эти новые синапсы и обращает вспять связанные с ними депрессивные фенотипы [26]. Текущие исследования фокусируются на внутриклеточных сигнальных путях, посредством которых цитокины регулируют активность NF-κB, связанную со стрессом, а также нацелены на выявление транскрипционных мишеней NF-κB, которые опосредуют эти эффекты.

Шипики — выросты мембраны дендритов, играют важную роль в формировании и регуляции глутаматного синапса.

Другим механизмом, связывающим воспаление с развитием депрессивной симптоматики, является влияние цитокинов на гипоталамо-гипофизарную ось (HPA). Цитокины могут действовать на глюкокортикоидные рецепторы и косвенно активировать синтез кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH), адренокортикотропного гормона (ACTH) и кортизола [27]. Степень, в которой цитокины индуцируют высвобождение ACTH и кортизола, является прогностическим фактором развития симптомов депрессии [28]. Это означает, что чувствительность оси HPA к воспалительной стимуляции особенно важна для развития аффективно-когнитивных симптомов депрессии.

Заключение

Отцом исследований стресса считают Ганса Селье, который определял стресс как «неспецифическую реакцию организма на любую потребность» и впервые предположил о наличии связи между стрессом и развитием заболеваний. Сейчас исследования стресса базируются на стыке фармакологии, патологии и нейронаук и направлены на изучение на молекулярном уровне.

Понимание изменений, которые вызывают стресс в организме, позволяет исследователям начать составлять карту потенциальных клинических вмешательств с конечной целью снижения его негативных последствий и предотвращения психических расстройств. Большинство современных методов лечения фокусируются на здоровье нейронов, но это исследование подтверждает возможность вмешательства в глиальные клетки, по крайней мере, в случае психических заболеваний, связанных со стрессом.

Несмотря на то, что данная статья добавляет ясности в наше понимание формирования двух групп в реакциях на социальное поражение, при переносе результатов на людей мы должны помнить о невозможности полностью смоделировать депрессию у животного по ряду причин. Во-первых, депрессия у людей — это не одно заболевание, а очень неоднородный синдром. Во-вторых, ключевые симптомы человеческой депрессии (то есть вина, суицидальность и грусть) не могут быть оценены (и могут не существовать вовсе в зависимости от того, как мы эти эмоции определяем [29]) у животных. И в-третьих, биология, лежащая в основе многих типов человеческой депрессии, остается плохо изученной. Однако ясно, что воздействие стресса увеличивает риск депрессии у людей, и, следовательно, большинство моделей депрессии грызунов полагаются на стрессовые факторы окружающей среды, чтобы вызвать симптомы, подобные депрессии, которые можно изучать механически.

Важное предостережение в отношении работы, описанной в этой статье (и в большинстве работ, использующих мышиные модели), заключается в том, что было использовано небольшое количество мышей, недостаточное для высокой достоверности результатов. Более того, исследование проводили исключительно на самцах грызунов, несмотря на тот факт, что в человеческом мире женщины в два раза чаще страдают расстройством настроения, чем мужчины [30]. И модели грызунов демонстрируют, что особи женского пола испытывают более депрессивное поведение после хронического стресса [31]. Было высказано предположение, что различия в развитии связанных с вознаграждением нейронных цепей могут предрасполагать женщин к депрессии [32]. Кроме того, прямое воздействие циркулирующих половых гормонов на систему вознаграждения может изменить чувствительность женщины к стрессу во время менструального цикла [33]. Исследования на грызунах действительно показали, что гормоны яичников изменяют пороги вознаграждения за стимуляцию мозга, что означает, что во время определенных фаз эстрального цикла женщины более склонны к ангедонии [34]. Это должно быть чрезвычайно высоким приоритетом для будущих исследований; мы должны определить, в какой степени рассмотренные выше механизмы применимы к моделям женской депрессии.

Важно также помнить, что наши реакции часто обусловлены опытом наших предков, который закодирован в эпигеноме (на «Биомолекуле» этому посвещена статья «Эпигенетика поведения: как бабушкин опыт отражается на ваших генах» [35]), что позволяет напомнить о важности поддержания психического здоровья во всех поколениях. И самый простой, ставший почти скучным совет (который все еще работает): достаточное количество сна, отдых и режим питания — это то, что мы уже сейчас можем сделать для улучшения своей эпигенетики.

1. Winerman L. (2017). By the numbers: Our stressed-out nation. Monitor on Psychology. 11, 80;
2. Ine Beyens, Eline Frison, Steven Eggermont. (2016). “I don’t want to miss a thing”: Adolescents’ fear of missing out and its relationship to adolescents’ social needs, Facebook use, and Facebook related stress. Computers in Human Behavior. 64, 1-8;
3. Valentina Bonnefil, Karen Dietz, Mario Amatruda, Maureen Wentling, Antonio V Aubry, et. al.. (2019). Region-specific myelin differences define behavioral consequences of chronic social defeat stress in mice. eLife. 8;
4. Обёртка для аксона;
5. Siming Shen, Juan Sandoval, Victoria A Swiss, Jiadong Li, Jeff Dupree, et. al.. (2008). Age-dependent epigenetic control of differentiation inhibitors is critical for remyelination efficiency. Nat Neurosci. 11, 1024-1034;
6. Feng Ye, Ying Chen, ThaoNguyen Hoang, Rusty L Montgomery, Xian-hui Zhao, et. al.. (2009). HDAC1 and HDAC2 regulate oligodendrocyte differentiation by disrupting the β-catenin–TCF interaction. Nat Neurosci. 12, 829-838;
7. Jia Liu, Karen Dietz, Jacqueline M DeLoyht, Xiomara Pedre, Dipti Kelkar, et. al.. (2012). Impaired adult myelination in the prefrontal cortex of socially isolated mice. Nat Neurosci. 15, 1621-1623;
8. Эпигенетика: невидимый командир генома;
9. Dario Nicetto, Greg Donahue, Tanya Jain, Tao Peng, Simone Sidoli, et. al.. (2019). H3K9me3-heterochromatin loss at protein-coding genes enables developmental lineage specification. Science. 363, 294-297;
10. Mitra Heshmati, Hossein Aleyasin, Caroline Menard, Daniel J. Christoffel, Meghan E. Flanigan, et. al.. (2018). Cell-type-specific role for nucleus accumbens neuroligin-2 in depression and stress susceptibility. Proc Natl Acad Sci USA. 115, 1111-1116;
11. Md Sahab Uddin, Sadeeq Muhammad Sheshe. (2017). Hijacking the Progress of Addiction: Looking at β-Arrestin 1 and β-Arrestin 2 to Cognize Drugs of Abuse. J Psychiatry. 21;
12. Scott J. Russo, Eric J. Nestler. (2013). The brain reward circuitry in mood disorders. Nat Rev Neurosci. 14, 609-625;
13. Sheila C. Caetano, Simerjit Kaur, Paolo Brambilla, Mark Nicoletti, John P. Hatch, et. al.. (2006). Smaller Cingulate Volumes in Unipolar Depressed Patients. Biological Psychiatry. 59, 702-706;
14. Hall S.M. (1972). The effect of injections of lysophosphatidyl choline into white matter of the adult mouse spinal cord. J. Cell Sci. 2, 535–546;
15. Ribot T. La psychologie des sentiments. L’Harmattan, 1896. — 450 p.;
16. Michael T. Treadway, David H. Zald. (2011). Reconsidering anhedonia in depression: Lessons from translational neuroscience. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 35, 537-555;
17. Masud Husain, Jonathan P. Roiser. (2018). Neuroscience of apathy and anhedonia: a transdiagnostic approach. Nat Rev Neurosci. 19, 470-484;
18. Scott J Russo, James W Murrough, Ming-Hu Han, Dennis S Charney, Eric J Nestler. (2012). Neurobiology of resilience. Nat Neurosci. 15, 1475-1484;
19. M. L. Lehmann, M. Herkenham. (2011). Environmental Enrichment Confers Stress Resiliency to Social Defeat through an Infralimbic Cortex-Dependent Neuroanatomical Pathway. Journal of Neuroscience. 31, 6159-6173;
20. Andrew H. Miller. (1998). NEUROENDOCRINE AND IMMUNE SYSTEM INTERACTIONS IN STRESS AND DEPRESSION. Psychiatric Clinics of North America. 21, 443-463;
21. Yekta Dowlati, Nathan Herrmann, Walter Swardfager, Helena Liu, Lauren Sham, et. al.. (2010). A Meta-Analysis of Cytokines in Major Depression. Biological Psychiatry. 67, 446-457;
22. Carla Nasca, Caroline Menard, Georgia Hodes, Benedetta Bigio, Catherine Pena, et. al.. (2019). Multidimensional Predictors of Susceptibility and Resilience to Social Defeat Stress. Biological Psychiatry. 86, 483-491;
23. María Erta, Albert Quintana, Juan Hidalgo. (2012). Interleukin-6, a Major Cytokine in the Central Nervous System. Int. J. Biol. Sci.. 8, 1254-1266;
24. Daniel J Christoffel, Sam A Golden, Mitra Heshmati, Ami Graham, Shari Birnbaum, et. al.. (2012). Effects of Inhibitor of κB Kinase Activity in the Nucleus Accumbens on Emotional Behavior. Neuropsychopharmacol. 37, 2615-2623;
25. J. W. Koo, S. J. Russo, D. Ferguson, E. J. Nestler, R. S. Duman. (2010). Nuclear factor- B is a critical mediator of stress-impaired neurogenesis and depressive behavior. Proceedings of the National Academy of Sciences. 107, 2669-2674;
26. D. J. Christoffel, S. A. Golden, D. Dumitriu, A. J. Robison, W. G. Janssen, et. al.. (2011). I B Kinase Regulates Social Defeat Stress-Induced Synaptic and Behavioral Plasticity. Journal of Neuroscience. 31, 314-321;
27. Charles L. Raison, Andrew H. Miller. (2003). When Not Enough Is Too Much: The Role of Insufficient Glucocorticoid Signaling in the Pathophysiology of Stress-Related Disorders. AJP. 160, 1554-1565;
28. Lucile Capuron, Charles L. Raison, Dominique L. Musselman, David H. Lawson, Charles B. Nemeroff, Andrew H. Miller. (2003). Association of Exaggerated HPA Axis Response to the Initial Injection of Interferon-Alpha With Development of Depression During Interferon-Alpha Therapy. AJP. 160, 1342-1345;
29. Ralph Adolphs, Leonard Mlodinow, Lisa Feldman Barrett. (2019). What is an emotion?. Current Biology. 29, R1060-R1064;
30. Darlene Deecher, Terrance H. Andree, Diane Sloan, Lee E. Schechter. (2008). From menarche to menopause: Exploring the underlying biology of depression in women experiencing hormonal changes. Psychoneuroendocrinology. 33, 3-17;
31. Jennifer Joeyen-Waldorf, Nicole Edgar, Etienne Sibille. (2009). The roles of sex and serotonin transporter levels in age- and stress-related emotionality in mice. Brain Research. 1286, 84-93;
32. Mary C. Blehar. (2006). Women’s Mental Health Research: The Emergence of a Biomedical Field. Annu. Rev. Clin. Psychol.. 2, 135-160;
33. E Young, A Korszun. (2010). Sex, trauma, stress hormones and depression. Mol Psychiatry. 15, 23-28;
34. Elizabeth P. Bless, Kelley A. McGinnis, Amy L. Mitchell, Amy Hartwell, John B. Mitchell. (1997). The effects of gonadal steroids on brain stimulation reward in female rats. Behavioural Brain Research. 82, 235-244;
35. Эпигенетика поведения: как бабушкин опыт отражается на ваших генах?.