По аксону возбуждение всегда идет к телу клетки да или нет

В теле человека бессчетное количество клеток, каждая из которых имеет собственную функцию. Среди них самые загадочные – нейроны, отвечающие за любое совершаемое нами действие. Попробуем разобраться как работают нейроны и в чем их предназначение.

Что такое нейрон (нейронные связи)

В переводе с греческого нейрон, или как его еще называют неврон, означает «волокно», «нерв». Нейрон – это специфическая структура в нашем организме, которая отвечает за передачу внутри него любой информации, в быту называемая нервной клеткой.

Нейроны работают при помощи электрических сигналов и способствуют обработке мозгом поступающей информации для дальнейшей координации производимых телом действий.

Эти клетки являются составляющей частью нервной системы человека, предназначение которой состоит в том, чтобы собрать все сигналы, поступающие из вне или от собственного организма и принять решение о необходимости того или иного действия. Именно нейроны помогают справиться с такой задачей.

Каждый из нейронов имеет связь с огромным количеством таких же клеток, создаётся своеобразная «паутина», которая называется нейронной сетью. Посредством данной связи в организме передаются электрические и химические импульсы, приводящие всю нервную систему в состояние покоя либо, наоборот, возбуждения.

К примеру, человек столкнулся с неким значимым событием. Возникает электрохимический толчок (импульс) нейронов, приводящий к возбуждению неровной системы. У человека начинает чаще биться сердце, потеют руки или возникают другие физиологические реакции.

Мы рождаемся с заданным количеством нейронов, но связи между ними еще не сформированы. Нейронная сеть строится постепенно в результате поступающих из вне импульсов. Новые толчки формируют новые нейронные пути, именно по ним в течение жизни побежит аналогичная информация. Мозг воспринимает индивидуальный опыт каждого человека и реагирует на него. К примеру, ребенок, схватился за горячий утюг и отдернул руку. Так у него появилась новая нейронная связь.

Стабильная нейронная сеть выстраивается у ребенка уже к двум годам. Удивительно, но уже с этого возраста те клетки, которые не используются, начинают ослабевать. Но это никак не мешает развитию интеллекта. Наоборот, ребенок познает мир через уже устоявшиеся нейронные связи, а не анализирует бесцельно все вокруг.

Даже у такого малыша есть практический опыт, позволяющий отсекать ненужные действия и стремиться к полезным. Поэтому, например, так сложно отучить ребенка от груди — у него сформировалась крепкая нейронная связь между приложением к материнскому молоку и удовольствию, безопасности, спокойствию.

Познание нового опыта на протяжении всей жизни приводит к отмиранию ненужных нейронных связей и формированию новых и полезных. Этот процесс оптимизирует головной мозг наиболее эффективным для нас образом. Например, люди, проживающие в жарких странах, учатся жить в определенном климате, а северянам нужен совсем другой опыт для выживания.

Сколько нейронов в мозге

Нервные клетки в составе головного мозга занимают порядка 10 процентов, остальные 90 процентов это астроциты и глиальные клетки, но их задача заключается лишь в обслуживании нейронов.

Подсчитать «вручную» численность клеток в головном мозге также сложно, как узнать количество звезд на небе.

Тем не менее ученые придумали сразу несколько способов для определения количества нейронов у человека:

  • Рассчитывается число нервных клеток на небольшой части мозга, а затем, количество умножается пропорционально полному объему. Исследователи исходят из постулата о том, что нейроны равномерно распределены в нашем мозге.
  • Происходит растворение всех мозговых клеток. В результате получается жидкость, в составе которой можно увидеть клеточные ядра. Их можно посчитать. При этом служебные клетки, о которых мы сказали выше, не учитываются.

В результате описанных экспериментов установлено, что число нейронов в головном мозге человека — 85 миллиардов единиц. Ранее, на протяжении многих веков считалось, что нервных клеток больше, порядка 100 миллиардов.

Строение нейрона

На рисунке приведено строение нейрона. Он состоит из основного тела и ядра. От клеточного тела идет ответвление многочисленных волокон, которые именуются дендритами.

Строение

Мощные и длинные дендриты называются аксонами, которые в действительности намного длиннее, чем на картинке. Их протяженность варьируется от нескольких миллиметров до более метра.

Аксоны играют ведущую роль в передаче информации между нейронами и обеспечивают работу всей нервной системы.

Место соединения дендрита (аксона) с другим нейроном называется синапсом. Дендриты при наличии раздражителей могут разрастись настолько сильно, что станут улавливать импульсы от других клеток, что приводит к образованию новых синаптических связей.

Синаптические связи играют существенную роль в формировании личности человека. Так, личность с устоявшимся позитивным опытом будет смотреть на жизнь с любовью и надеждой, человек, у которого нейронные связи с негативным зарядом, станет со временем пессимистом.

Виды нейронов и нейронных связей

Нейроны можно обнаружить в различных органах человека, а не исключительно в головном мозге. Большое их количество расположено в рецепторах (глаза, уши, язык, пальцы рук – органы чувств). Совокупность нервных клеток, которые пронизывают наш организм составляет основу периферической нервной системы. Выделим основные виды нейронов.

Вид нейронной клетки За что отвечает
Аффекторные Являются переносчиками информации от органов чувств в головной мозг. У этого вида нейронов самые длинные аксоны. Импульс из вне поступает по аксонам строго в определенный участок головного мозга, звук — в слуховой «отсек», запах – в «обонятельный» и т.д.
Промежуточные Промежуточные нервные клетки обрабатывают сведения, поступившие от аффекторных нейронов и передают ее периферическим органам и мышцам.
Эффекторные На заключительном этапе в дело вступают эфференты, которые доводят команду промежуточных нейронов до мышц и других органов тела.

Слаженная работа нейронов трех типов выглядит так: человек «слышит» запах шашлыка, нейрон передает информацию в соответствующий раздел мозга, мозг передает сигнал желудку, который выделяет желудочный сок, человек принимает решение «хочу есть» и бежит покупать шашлык. Упрощенно так это действует.

Самыми загадочными являются промежуточные нейроны. С одной стороны, их работа обуславливает наличие рефлекса: дотронулся до электричества – отдернул руку, полетела пыль –зажмурился. Однако, пока не объяснимо как обмен между волокнами рождает идеи, образы, мысли?

Единственное, что установили ученые, это тот факт, что любой вид мыслительной деятельности (чтение книг, рисование, решение математических задач) сопровождается особой активностью (вспышкой) нервных клеток определенного участка головного мозга.

Есть особая разновидность нейронов, которые именуются зеркальными. Их особенность заключается в том, что они не только приходят в возбуждение от внешних сигналов, но и начинают «шевелиться», наблюдая за действиями своих собратьев – других нейронов.

Функции нейронов

Без нейронов невозможна работа организма человека. Мы увидели, что эти наноклетки отвечают буквально за каждое наше движение, любой поступок. Выполняемые ими функции до настоящего времени в полной мере не изучены и не определены.

Существует несколько классификаций функций нейронов. Мы остановимся на общепринятой в научном мире.

Функция распространения информации

Данная функция:

  • является основной;
  • изучена лучше остальных.

Суть ее в том, что нейронами обрабатываются и переносятся в головной мозг все импульсы, которые поступают из окружающего мира или собственного тела. Далее происходит их обработка, подобно тому, как работает поисковик в браузере.

По результатам сканирования сведений из вне, головной мозг в форме обратной связи передает обработанную информацию к органам чувств или мышцам.

Мы не подозреваем, что в нашем теле происходит ежесекундная доставка и переработка информации, не только в голове и на уровне периферической нервной системы.

До настоящего времени создать искусственный интеллект, который бы приблизился к работе нейронных сетей человека, не удалось. У каждого из 85 миллиардов нейронов имеется, как минимум, 10 тысяч обусловленных опытом связей, и все они работают на передачу и обработку информации.

Функция аккумуляции знаний (сохранения опыта)

Человек обладает памятью, возможностью понимать суть вещей, явлений и действий, которые он единожды или многократно повторял. За формирование памяти отвечают именно нейронные клетки, точнее нейротрансмиттеры, связующие звенья между соседними нейронами.

Таким образом, за память отвечает не какая-то отдельная часть мозга, а маленькие белковые мостики между клетками. Человек может потерять память, когда произошло крушение этих нервных связей.

Функция интеграции

Данная функция позволяет взаимодействовать между собой отдельным долям головного мозга. Как мы уже сказали, сигналы от разных органов чувств поступают в разные отделы мозга.

Нейроны посредством «вспышек» активности передают и принимают импульсы в разных частях мозга. Так происходит процесс появления мыслей, эмоций и чувств. Чем больше таких разноплановых связей, тем эффективнее человек мыслит. Если человек способен к размышлениям и аналитике в определенном направлении, то он будет хорошо соображать и в другом вопросе.

Функция производства белков

Нейроны – настолько полезные клетки, что не ограничиваются только передаточными функциями. Нервные клетки вырабатывают необходимые для жизни человека белки. Опять же ключевую роль в производстве белков имеют нейротрансмиттеры, которые отвечают за память.

Всего в невронах индуцируется порядка 80 белков, вот основные из них, влияющие на самочувствие человека:

  • Серотонин – вещество, вызывающее радость и удовольствие.
  • Допамин – ведущий источник бодрости и счастья для человека. Активизирует физическую активность, помогает проснуться, переизбыток может привести к состоянию эйфории.
  • Норадреналин – это «плохой» гормон, вызывающий приступы ярости и гнева. Наряду с кортизолом его называют гормоном стресса.
  • Глутамат – вещество, отвечающие за хранение памяти.

Прекращение выработки белков или их выпуск в недостаточном количестве способны привести к тяжелым заболеваниям.

Восстанавливаются ли нервные клетки

При нормальном состоянии организма нейроны могут жить и функционировать очень долго. К сожалению, случается так, что они начинают массово погибать. Причин разрушения нервных волокон может быть много, но до конца механизм их деструкции не изучен.

Установлено, что нервные клетки погибают из-за гипоксии (кислородное голодание). Нейронные сети рушатся при отдельных травмах головного мозга, человек теряет память или утрачивает способность к хранению информации. В этом случае сами нейроны сохранены, но теряется их передаточная функция.

Отсутствие допамина ведет к развитию болезни Паркинсона, а его переизбыток является причиной шизофрении. Почему прекращается выработка белка не известно, спусковой механизм не выявлен.

Гибель нервных клеток происходит при алкоголизации личности. Алкоголик со временем может совершенно деградировать и утратить вкус к жизни.

Формирование нервных клеток происходит при рождении. Долгое время ученые полагали, что со временем нейроны отмирают. Поэтому с возрастом человек утрачивает способность накапливать информацию, хуже соображает. Нарушение функции по выработке допамина и серотонина связывается с наличием практически у всех пожилых людей депрессивных состояний.

Гибель нейронов, действительно неизбежна, в год исчезает примерно 1 процент от их количества. Но есть и хорошие новости. Последние исследования показали, что в коре головного мозга есть особенный участок, именуемый гипокаммом. Именно в нем генерируются новые чистые нейроны. Подсчитано примерное количество генерируемых ежедневно нервных клеток – 1400.

В науке обозначилось новое понятие «нейропластичность», обозначающее возможность мозга регенерироваться и перестраиваться. Но есть одна тонкость: новые нейроны еще не имеют никакого опыта и наработанных связей. Поэтому с возрастом или после заболевания мозг нужно тренировать, как и все иные мышцы тела: получать новые знания, анализировать происходящие события и явления.

Подобно тому, как мы усиливаем бицепс при помощи гантели, активизировать процесс включения новых нервных клеток можно следующими способами:

  • изучение новых сфер знаний, которые ранее были не нужны или не интересны. К примеру, математику можно начать изучать живопись, а юристу – основы физики.
  • через постановку сложных задач и поиск их решения;
  • составлением планов деятельности, которые включают в себя множество исходных данных.

Механизм возрождения прост. У нас имеются совершенно не задействованные новые клетки, которые нужно заставить работать, а сделать это можно лишь путем постановки новых задач и изучения неизвестных предметных сфер.

  Вся информация взята из открытых источников.

Если вы считаете, что ваши авторские права нарушены, пожалуйста,
напишите в чате на этом сайте, приложив скан документа подтверждающего ваше право.
Мы убедимся в этом и сразу снимем публикацию.

Источник

Not to be confused with Neutron.

Neuron
Blausen 0657 MultipolarNeuron.png

Anatomy of a multipolar neuron
Identifiers
MeSH D009474
NeuroLex ID sao1417703748
TA98 A14.0.00.002
TH H2.00.06.1.00002
FMA 54527
Anatomical terms of neuroanatomy

[edit on Wikidata]

A neuron, neurone, or nerve cell is an electrically excitable cell that fires electric signals called action potentials. Neurons communicate with other cells via synapses — specialized connections that commonly use minute amounts of chemical neurotransmitters to pass the electric signal from the presynaptic neuron to the target cell through the synaptic gap. The neuron is the main component of nervous tissue in all animals except sponges and placozoa. Non-animals like plants and fungi do not have nerve cells.

Neurons are typically classified into three types based on their function. Sensory neurons respond to stimuli such as touch, sound, or light that affect the cells of the sensory organs, and they send signals to the spinal cord or brain. Motor neurons receive signals from the brain and spinal cord to control everything from muscle contractions to glandular output. Interneurons connect neurons to other neurons within the same region of the brain or spinal cord. When multiple neurons are functionally connected together, they form what is called a neural circuit.

A typical neuron consists of a cell body (soma), dendrites, and a single axon. The soma is a compact structure, and the axon and dendrites are filaments extruding from the soma. Dendrites typically branch profusely and extend a few hundred micrometers from the soma. The axon leaves the soma at a swelling called the axon hillock and travels for as far as 1 meter in humans or more in other species. It branches but usually maintains a constant diameter. At the farthest tip of the axon’s branches are axon terminals, where the neuron can transmit a signal across the synapse to another cell. Neurons may lack dendrites or have no axon. The term neurite is used to describe either a dendrite or an axon, particularly when the cell is undifferentiated.

Most neurons receive signals via the dendrites and soma and send out signals down the axon. At the majority of synapses, signals cross from the axon of one neuron to a dendrite of another. However, synapses can connect an axon to another axon or a dendrite to another dendrite.

The signaling process is partly electrical and partly chemical. Neurons are electrically excitable, due to maintenance of voltage gradients across their membranes. If the voltage changes by a large enough amount over a short interval, the neuron generates an all-or-nothing electrochemical pulse called an action potential. This potential travels rapidly along the axon and activates synaptic connections as it reaches them. Synaptic signals may be excitatory or inhibitory, increasing or reducing the net voltage that reaches the soma.

In most cases, neurons are generated by neural stem cells during brain development and childhood. Neurogenesis largely ceases during adulthood in most areas of the brain.

Nervous system[edit]

Schematic of an anatomically accurate single pyramidal neuron, the primaryious excitatory neuron of cerebral cortex, with a synaptic connection from an incoming axon onto a dendritic spine

Neurons are the primary components of the nervous system, along with the glial cells that give them structural and metabolic support.[1] The nervous system is made up of the central nervous system, which includes the brain and spinal cord, and the peripheral nervous system, which includes the autonomic and somatic nervous systems.[2] In vertebrates, the majority of neurons belong to the central nervous system, but some reside in peripheral ganglia, and many sensory neurons are situated in sensory organs such as the retina and cochlea.

Axons may bundle into fascicles that make up the nerves in the peripheral nervous system (like strands of wire make up cables). Bundles of axons in the central nervous system are called tracts.

Anatomy and histology[edit]

Diagram of the components of a neuron

Neurons are highly specialized for the processing and transmission of cellular signals. Given their diversity of functions performed in different parts of the nervous system, there is a wide variety in their shape, size, and electrochemical properties. For instance, the soma of a neuron can vary from 4 to 100 micrometers in diameter.[3]

  • The soma is the body of the neuron. As it contains the nucleus, most protein synthesis occurs here. The nucleus can range from 3 to 18 micrometers in diameter.[4]
  • The dendrites of a neuron are cellular extensions with many branches. This overall shape and structure are referred to metaphorically as a dendritic tree. This is where the majority of input to the neuron occurs via the dendritic spine.
  • The axon is a finer, cable-like projection that can extend tens, hundreds, or even tens of thousands of times the diameter of the soma in length. The axon primarily carries nerve signals away from the soma and carries some types of information back to it. Many neurons have only one axon, but this axon may—and usually will—undergo extensive branching, enabling communication with many target cells. The part of the axon where it emerges from the soma is called the axon hillock. Besides being an anatomical structure, the axon hillock also has the greatest density of voltage-dependent sodium channels. This makes it the most easily excited part of the neuron and the spike initiation zone for the axon. In electrophysiological terms, it has the most negative threshold potential.
    • While the axon and axon hillock are generally involved in information outflow, this region can also receive input from other neurons.
  • The axon terminal is found at the end of the axon farthest from the soma and contains synapses. Synaptic boutons are specialized structures where neurotransmitter chemicals are released to communicate with target neurons. In addition to synaptic boutons at the axon terminal, a neuron may have en passant boutons, which are located along the length of the axon.

The accepted view of the neuron attributes dedicated functions to its various anatomical components; however, dendrites and axons often act in ways contrary to their so-called main function.[5]

Diagram of a typical myelinated vertebrate motor neuron

Axons and dendrites in the central nervous system are typically only about one micrometer thick, while some in the peripheral nervous system are much thicker. The soma is usually about 10–25 micrometers in diameter and often is not much larger than the cell nucleus it contains. The longest axon of a human motor neuron can be over a meter long, reaching from the base of the spine to the toes.

Sensory neurons can have axons that run from the toes to the posterior column of the spinal cord, over 1.5 meters in adults. Giraffes have single axons several meters in length running along the entire length of their necks. Much of what is known about axonal function comes from studying the squid giant axon, an ideal experimental preparation because of its relatively immense size (0.5–1 millimeter thick, several centimeters long).

Fully differentiated neurons are permanently postmitotic[6] however, stem cells present in the adult brain may regenerate functional neurons throughout the life of an organism (see neurogenesis). Astrocytes are star-shaped glial cells. They have been observed to turn into neurons by virtue of their stem cell-like characteristic of pluripotency.

Membrane[edit]

Like all animal cells, the cell body of every neuron is enclosed by a plasma membrane, a bilayer of lipid molecules with many types of protein structures embedded in it.[7] A lipid bilayer is a powerful electrical insulator, but in neurons, many of the protein structures embedded in the membrane are electrically active. These include ion channels that permit electrically charged ions to flow across the membrane and ion pumps that chemically transport ions from one side of the membrane to the other. Most ion channels are permeable only to specific types of ions. Some ion channels are voltage gated, meaning that they can be switched between open and closed states by altering the voltage difference across the membrane. Others are chemically gated, meaning that they can be switched between open and closed states by interactions with chemicals that diffuse through the extracellular fluid. The ion materials include sodium, potassium, chloride, and calcium. The interactions between ion channels and ion pumps produce a voltage difference across the membrane, typically a bit less than 1/10 of a volt at baseline. This voltage has two functions: first, it provides a power source for an assortment of voltage-dependent protein machinery that is embedded in the membrane; second, it provides a basis for electrical signal transmission between different parts of the membrane.

Histology and internal structure[edit]

Golgi-stained neurons in human hippocampal tissue

Actin filaments in a mouse cortical neuron in culture

Numerous microscopic clumps called Nissl bodies (or Nissl substance) are seen when nerve cell bodies are stained with a basophilic («base-loving») dye. These structures consist of rough endoplasmic reticulum and associated ribosomal RNA. Named after German psychiatrist and neuropathologist Franz Nissl (1860–1919), they are involved in protein synthesis and their prominence can be explained by the fact that nerve cells are very metabolically active. Basophilic dyes such as aniline or (weakly) haematoxylin[8] highlight negatively charged components, and so bind to the phosphate backbone of the ribosomal RNA.

The cell body of a neuron is supported by a complex mesh of structural proteins called neurofilaments, which together with neurotubules (neuronal microtubules) are assembled into larger neurofibrils.[9] Some neurons also contain pigment granules, such as neuromelanin (a brownish-black pigment that is byproduct of synthesis of catecholamines), and lipofuscin (a yellowish-brown pigment), both of which accumulate with age.[10][11][12] Other structural proteins that are important for neuronal function are actin and the tubulin of microtubules. Class III β-tubulin is found almost exclusively in neurons. Actin is predominately found at the tips of axons and dendrites during neuronal development. There the actin dynamics can be modulated via an interplay with microtubule.[13]

There are different internal structural characteristics between axons and dendrites. Typical axons almost never contain ribosomes, except some in the initial segment. Dendrites contain granular endoplasmic reticulum or ribosomes, in diminishing amounts as the distance from the cell body increases.

Classification[edit]

Neurons vary in shape and size and can be classified by their morphology and function.[15] The anatomist Camillo Golgi grouped neurons into two types; type I with long axons used to move signals over long distances and type II with short axons, which can often be confused with dendrites. Type I cells can be further classified by the location of the soma. The basic morphology of type I neurons, represented by spinal motor neurons, consists of a cell body called the soma and a long thin axon covered by a myelin sheath. The dendritic tree wraps around the cell body and receives signals from other neurons. The end of the axon has branching axon terminals that release neurotransmitters into a gap called the synaptic cleft between the terminals and the dendrites of the next neuron.[citation needed]

Structural classification[edit]

Polarity[edit]

Most neurons can be anatomically characterized as:[citation needed]

  • Unipolar: single process
  • Bipolar: 1 axon and 1 dendrite
  • Multipolar: 1 axon and 2 or more dendrites
    • Golgi I: neurons with long-projecting axonal processes; examples are pyramidal cells, Purkinje cells, and anterior horn cells
    • Golgi II: neurons whose axonal process projects locally; the best example is the granule cell
  • Anaxonic: where the axon cannot be distinguished from the dendrite(s)
  • Pseudounipolar: 1 process which then serves as both an axon and a dendrite

Other[edit]

Some unique neuronal types can be identified according to their location in the nervous system and distinct shape. Some examples are:[citation needed]

  • Basket cells, interneurons that form a dense plexus of terminals around the soma of target cells, found in the cortex and cerebellum
  • Betz cells, large motor neurons
  • Lugaro cells, interneurons of the cerebellum
  • Medium spiny neurons, most neurons in the corpus striatum
  • Purkinje cells, huge neurons in the cerebellum, a type of Golgi I multipolar neuron
  • Pyramidal cells, neurons with triangular soma, a type of Golgi I
  • Renshaw cells, neurons with both ends linked to alpha motor neurons
  • Unipolar brush cells, interneurons with unique dendrite ending in a brush-like tuft
  • Granule cells, a type of Golgi II neuron
  • Anterior horn cells, motoneurons located in the spinal cord
  • Spindle cells, interneurons that connect widely separated areas of the brain

Functional classification[edit]

Direction[edit]

  • Afferent neurons convey information from tissues and organs into the central nervous system and are also called sensory neurons.
  • Efferent neurons (motor neurons) transmit signals from the central nervous system to the effector cells.
  • Interneurons connect neurons within specific regions of the central nervous system.

Afferent and efferent also refer generally to neurons that, respectively, bring information to or send information from the brain.

Action on other neurons[edit]

A neuron affects other neurons by releasing a neurotransmitter that binds to chemical receptors. The effect upon the postsynaptic neuron is determined by the type of receptor that is activated, not by the presynaptic neuron or by the neurotransmitter. A neurotransmitter can be thought of as a key, and a receptor as a lock: the same neurotransmitter can activate multiple types of receptors. Receptors can be classified broadly as excitatory (causing an increase in firing rate), inhibitory (causing a decrease in firing rate), or modulatory (causing long-lasting effects not directly related to firing rate).[citation needed]

The two most common (90%+) neurotransmitters in the brain, glutamate and GABA, have largely consistent actions. Glutamate acts on several types of receptors, and has effects that are excitatory at ionotropic receptors and a modulatory effect at metabotropic receptors. Similarly, GABA acts on several types of receptors, but all of them have inhibitory effects (in adult animals, at least). Because of this consistency, it is common for neuroscientists to refer to cells that release glutamate as «excitatory neurons», and cells that release GABA as «inhibitory neurons». Some other types of neurons have consistent effects, for example, «excitatory» motor neurons in the spinal cord that release acetylcholine, and «inhibitory» spinal neurons that release glycine.[citation needed]

The distinction between excitatory and inhibitory neurotransmitters is not absolute. Rather, it depends on the class of chemical receptors present on the postsynaptic neuron. In principle, a single neuron, releasing a single neurotransmitter, can have excitatory effects on some targets, inhibitory effects on others, and modulatory effects on others still. For example, photoreceptor cells in the retina constantly release the neurotransmitter glutamate in the absence of light. So-called OFF bipolar cells are, like most neurons, excited by the released glutamate. However, neighboring target neurons called ON bipolar cells are instead inhibited by glutamate, because they lack typical ionotropic glutamate receptors and instead express a class of inhibitory metabotropic glutamate receptors.[16] When light is present, the photoreceptors cease releasing glutamate, which relieves the ON bipolar cells from inhibition, activating them; this simultaneously removes the excitation from the OFF bipolar cells, silencing them.[citation needed]

It is possible to identify the type of inhibitory effect a presynaptic neuron will have on a postsynaptic neuron, based on the proteins the presynaptic neuron expresses. Parvalbumin-expressing neurons typically dampen the output signal of the postsynaptic neuron in the visual cortex, whereas somatostatin-expressing neurons typically block dendritic inputs to the postsynaptic neuron.[17]

Discharge patterns[edit]

Neurons have intrinsic electroresponsive properties like intrinsic transmembrane voltage oscillatory patterns.[18] So neurons can be classified according to their electrophysiological characteristics:

  • Tonic or regular spiking. Some neurons are typically constantly (tonically) active, typically firing at a constant frequency. Example: interneurons in neurostriatum.
  • Phasic or bursting. Neurons that fire in bursts are called phasic.
  • Fast spiking. Some neurons are notable for their high firing rates, for example some types of cortical inhibitory interneurons, cells in globus pallidus, retinal ganglion cells.[19][20]

Neurotransmitter[edit]

Synaptic vesicles containing neurotransmitters

Neurotransmitters are chemical messengers passed from one neuron to another neuron or to a muscle cell or gland cell.

  • Cholinergic neurons – acetylcholine. Acetylcholine is released from presynaptic neurons into the synaptic cleft. It acts as a ligand for both ligand-gated ion channels and metabotropic (GPCRs) muscarinic receptors. Nicotinic receptors are pentameric ligand-gated ion channels composed of alpha and beta subunits that bind nicotine. Ligand binding opens the channel causing influx of Na+ depolarization and increases the probability of presynaptic neurotransmitter release. Acetylcholine is synthesized from choline and acetyl coenzyme A.
  • Adrenergic neurons – noradrenaline. Noradrenaline (norepinephrine) is released from most postganglionic neurons in the sympathetic nervous system onto two sets of GPCRs: alpha adrenoceptors and beta adrenoceptors. Noradrenaline is one of the three common catecholamine neurotransmitter, and the most prevalent of them in the peripheral nervous system; as with other catecholamines, it is synthesised from tyrosine.
  • GABAergic neurons – gamma aminobutyric acid. GABA is one of two neuroinhibitors in the central nervous system (CNS), along with glycine. GABA has a homologous function to ACh, gating anion channels that allow Cl− ions to enter the post synaptic neuron. Cl− causes hyperpolarization within the neuron, decreasing the probability of an action potential firing as the voltage becomes more negative (for an action potential to fire, a positive voltage threshold must be reached). GABA is synthesized from glutamate neurotransmitters by the enzyme glutamate decarboxylase.
  • Glutamatergic neurons – glutamate. Glutamate is one of two primary excitatory amino acid neurotransmitters, along with aspartate. Glutamate receptors are one of four categories, three of which are ligand-gated ion channels and one of which is a G-protein coupled receptor (often referred to as GPCR).
  1. AMPA and Kainate receptors function as cation channels permeable to Na+ cation channels mediating fast excitatory synaptic transmission.
  2. NMDA receptors are another cation channel that is more permeable to Ca2+. The function of NMDA receptors depend on glycine receptor binding as a co-agonist within the channel pore. NMDA receptors do not function without both ligands present.
  3. Metabotropic receptors, GPCRs modulate synaptic transmission and postsynaptic excitability.
Glutamate can cause excitotoxicity when blood flow to the brain is interrupted, resulting in brain damage. When blood flow is suppressed, glutamate is released from presynaptic neurons, causing greater NMDA and AMPA receptor activation than normal outside of stress conditions, leading to elevated Ca2+ and Na+ entering the post synaptic neuron and cell damage. Glutamate is synthesized from the amino acid glutamine by the enzyme glutamate synthase.
  • Dopaminergic neurons—dopamine. Dopamine is a neurotransmitter that acts on D1 type (D1 and D5) Gs-coupled receptors, which increase cAMP and PKA, and D2 type (D2, D3, and D4) receptors, which activate Gi-coupled receptors that decrease cAMP and PKA. Dopamine is connected to mood and behavior and modulates both pre- and post-synaptic neurotransmission. Loss of dopamine neurons in the substantia nigra has been linked to Parkinson’s disease. Dopamine is synthesized from the amino acid tyrosine. Tyrosine is catalyzed into levodopa (or L-DOPA) by tyrosine hydroxlase, and levodopa is then converted into dopamine by the aromatic amino acid decarboxylase.
  • Serotonergic neurons—serotonin. Serotonin (5-Hydroxytryptamine, 5-HT) can act as excitatory or inhibitory. Of its four 5-HT receptor classes, 3 are GPCR and 1 is a ligand-gated cation channel. Serotonin is synthesized from tryptophan by tryptophan hydroxylase, and then further by decarboxylase. A lack of 5-HT at postsynaptic neurons has been linked to depression. Drugs that block the presynaptic serotonin transporter are used for treatment, such as Prozac and Zoloft.
  • Purinergic neurons—ATP. ATP is a neurotransmitter acting at both ligand-gated ion channels (P2X receptors) and GPCRs (P2Y) receptors. ATP is, however, best known as a cotransmitter. Such purinergic signalling can also be mediated by other purines like adenosine, which particularly acts at P2Y receptors.
  • Histaminergic neurons—histamine. Histamine is a monoamine neurotransmitter and neuromodulator. Histamine-producing neurons are found in the tuberomammillary nucleus of the hypothalamus.[21] Histamine is involved in arousal and regulating sleep/wake behaviors.

Multimodel classification[edit]

Since 2012 there has been a push from the cellular and computational neuroscience community to come up with a universal classification of neurons that will apply to all neurons in the brain as well as across species. This is done by considering the three essential qualities of all neurons: electrophysiology, morphology, and the individual transcriptome of the cells. Besides being universal this classification has the advantage of being able to classify astrocytes as well. A method called Patch-Seq in which all three qualities can be measured at once is used extensively by the Allen Institute for Brain Science.[22]

Connectivity[edit]

A signal propagating down an axon to the cell body and dendrites of the next cell

Neurons communicate with each other via synapses, where either the axon terminal of one cell contacts another neuron’s dendrite, soma or, less commonly, axon. Neurons such as Purkinje cells in the cerebellum can have over 1000 dendritic branches, making connections with tens of thousands of other cells; other neurons, such as the magnocellular neurons of the supraoptic nucleus, have only one or two dendrites, each of which receives thousands of synapses.

Synapses can be excitatory or inhibitory, either increasing or decreasing activity in the target neuron, respectively. Some neurons also communicate via electrical synapses, which are direct, electrically conductive junctions between cells.[23]

When an action potential reaches the axon terminal, it opens voltage-gated calcium channels, allowing calcium ions to enter the terminal. Calcium causes synaptic vesicles filled with neurotransmitter molecules to fuse with the membrane, releasing their contents into the synaptic cleft. The neurotransmitters diffuse across the synaptic cleft and activate receptors on the postsynaptic neuron. High cytosolic calcium in the axon terminal triggers mitochondrial calcium uptake, which, in turn, activates mitochondrial energy metabolism to produce ATP to support continuous neurotransmission.[24]

An autapse is a synapse in which a neuron’s axon connects to its own dendrites.

The human brain has some 8.6 x 1010 (eighty six billion) neurons.[25] Each neuron has on average 7,000 synaptic connections to other neurons. It has been estimated that the brain of a three-year-old child has about 1015 synapses (1 quadrillion). This number declines with age, stabilizing by adulthood. Estimates vary for an adult, ranging from 1014 to 5 x 1014 synapses (100 to 500 trillion).[26]

An annotated diagram of the stages of an action potential propagating down an axon including the role of ion concentration and pump and channel proteins

Nonelectrochemical signaling[edit]

Beyond electrical and chemical signaling, studies suggest neurons in healthy human brains can also communicate through:

  • force generated by the enlargement of dendritic spines[27]
  • the transfer of proteins – transneuronally transported proteins (TNTPs)[28][29]

They can also get modulated by input from the environment and hormones released from other parts of the organism,[30] which could be influenced more or less directly by neurons. This also applies to neurotrophins such as BDNF. The gut microbiome is also connected with the brain.[31]
Neurons also communicate with microglia, the brain’s main immune cells via specialised contact sites, called «somatic junctions». These connections enable microglia to constantly monitor and regulate neuronal functions, and exert neuroprotection, when needed.[32]

Mechanisms for propagating action potentials[edit]

In 1937 John Zachary Young suggested that the squid giant axon could be used to study neuronal electrical properties.[33] It is larger than but similar to human neurons, making it easier to study. By inserting electrodes into the squid giant axons, accurate measurements were made of the membrane potential.

The cell membrane of the axon and soma contain voltage-gated ion channels that allow the neuron to generate and propagate an electrical signal (an action potential). Some neurons also generate subthreshold membrane potential oscillations. These signals are generated and propagated by charge-carrying ions including sodium (Na+), potassium (K+), chloride (Cl−), and calcium (Ca2+).

Several stimuli can activate a neuron leading to electrical activity, including pressure, stretch, chemical transmitters, and changes of the electric potential across the cell membrane.[34] Stimuli cause specific ion-channels within the cell membrane to open, leading to a flow of ions through the cell membrane, changing the membrane potential. Neurons must maintain the specific electrical properties that define their neuron type.[35]

Thin neurons and axons require less metabolic expense to produce and carry action potentials, but thicker axons convey impulses more rapidly. To minimize metabolic expense while maintaining rapid conduction, many neurons have insulating sheaths of myelin around their axons. The sheaths are formed by glial cells: oligodendrocytes in the central nervous system and Schwann cells in the peripheral nervous system. The sheath enables action potentials to travel faster than in unmyelinated axons of the same diameter, whilst using less energy. The myelin sheath in peripheral nerves normally runs along the axon in sections about 1 mm long, punctuated by unsheathed nodes of Ranvier, which contain a high density of voltage-gated ion channels. Multiple sclerosis is a neurological disorder that results from demyelination of axons in the central nervous system.

Some neurons do not generate action potentials, but instead generate a graded electrical signal, which in turn causes graded neurotransmitter release. Such non-spiking neurons tend to be sensory neurons or interneurons, because they cannot carry signals long distances.

Neural coding[edit]

Neural coding is concerned with how sensory and other information is represented in the brain by neurons. The main goal of studying neural coding is to characterize the relationship between the stimulus and the individual or ensemble neuronal responses, and the relationships among the electrical activities of the neurons within the ensemble.[36] It is thought that neurons can encode both digital and analog information.[37]

All-or-none principle[edit]

As long as the stimulus reaches the threshold, the full response would be given. Larger stimulus does not result in a larger response, vice versa.[38]: 31 

The conduction of nerve impulses is an example of an all-or-none response. In other words, if a neuron responds at all, then it must respond completely. Greater intensity of stimulation, like brighter image/louder sound, does not produce a stronger signal, but can increase firing frequency.[38]: 31  Receptors respond in different ways to stimuli. Slowly adapting or tonic receptors respond to steady stimulus and produce a steady rate of firing. Tonic receptors most often respond to increased intensity of stimulus by increasing their firing frequency, usually as a power function of stimulus plotted against impulses per second. This can be likened to an intrinsic property of light where greater intensity of a specific frequency (color) requires more photons, as the photons can’t become «stronger» for a specific frequency.

Other receptor types include quickly adapting or phasic receptors, where firing decreases or stops with steady stimulus; examples include skin which, when touched causes neurons to fire, but if the object maintains even pressure, the neurons stop firing. The neurons of the skin and muscles that are responsive to pressure and vibration have filtering accessory structures that aid their function.

The pacinian corpuscle is one such structure. It has concentric layers like an onion, which form around the axon terminal. When pressure is applied and the corpuscle is deformed, mechanical stimulus is transferred to the axon, which fires. If the pressure is steady, stimulus ends; thus, typically these neurons respond with a transient depolarization during the initial deformation and again when the pressure is removed, which causes the corpuscle to change shape again. Other types of adaptation are important in extending the function of a number of other neurons.[39]

Etymology and spelling[edit]

The German anatomist Heinrich Wilhelm Waldeyer introduced the term neuron in 1891,[40] based on the ancient Greek νεῦρον neuron ‘sinew, cord, nerve’.[41]

The word was adopted in French with the spelling neurone. That spelling was also used by many writers in English,[42] but has now become rare in American usage and uncommon in British usage.[43][41]

History[edit]

The neuron’s place as the primary functional unit of the nervous system was first recognized in the late 19th century through the work of the Spanish anatomist Santiago Ramón y Cajal.[44]

To make the structure of individual neurons visible, Ramón y Cajal improved a silver staining process that had been developed by Camillo Golgi.[44] The improved process involves a technique called «double impregnation» and is still in use.

In 1888 Ramón y Cajal published a paper about the bird cerebellum. In this paper, he stated that he could not find evidence for anastomosis between axons and dendrites and called each nervous element «an absolutely autonomous canton.»[44][40] This became known as the neuron doctrine, one of the central tenets of modern neuroscience.[44]

In 1891, the German anatomist Heinrich Wilhelm Waldeyer wrote a highly influential review of the neuron doctrine in which he introduced the term neuron to describe the anatomical and physiological unit of the nervous system.[45][46]

The silver impregnation stains are a useful method for neuroanatomical investigations because, for reasons unknown, it stains only a small percentage of cells in a tissue, exposing the complete micro structure of individual neurons without much overlap from other cells.[47]

Neuron doctrine[edit]

The neuron doctrine is the now fundamental idea that neurons are the basic structural and functional units of the nervous system. The theory was put forward by Santiago Ramón y Cajal in the late 19th century. It held that neurons are discrete cells (not connected in a meshwork), acting as metabolically distinct units.

Later discoveries yielded refinements to the doctrine. For example, glial cells, which are non-neuronal, play an essential role in information processing.[48] Also, electrical synapses are more common than previously thought,[49] comprising direct, cytoplasmic connections between neurons. In fact, neurons can form even tighter couplings: the squid giant axon arises from the fusion of multiple axons.[50]

Ramón y Cajal also postulated the Law of Dynamic Polarization, which states that a neuron receives signals at its dendrites and cell body and transmits them, as action potentials, along the axon in one direction: away from the cell body.[51] The Law of Dynamic Polarization has important exceptions; dendrites can serve as synaptic output sites of neurons[52] and axons can receive synaptic inputs.[53]

Compartmental modelling of neurons[edit]

Although neurons are often described of as «fundamental units» of the brain, they perform internal computations. Neurons integrate input within dendrites, and this complexity is lost in models that assume neurons to be a fundamental unit. Dendritic branches can be modeled as spatial compartments, whose activity is related due to passive membrane properties, but may also be different depending on input from synapses. Compartmental modelling of dendrites is especially helpful for understanding the behavior of neurons that are too small to record with electrodes, as is the case for Drosophila melanogaster.[54]

Neurons in the brain[edit]

The number of neurons in the brain varies dramatically from species to species.[55] In a human, there are an estimated 10–20 billion neurons in the cerebral cortex and 55–70 billion neurons in the cerebellum.[56] By contrast, the nematode worm Caenorhabditis elegans has just 302 neurons, making it an ideal model organism as scientists have been able to map all of its neurons. The fruit fly Drosophila melanogaster, a common subject in biological experiments, has around 100,000 neurons and exhibits many complex behaviors. Many properties of neurons, from the type of neurotransmitters used to ion channel composition, are maintained across species, allowing scientists to study processes occurring in more complex organisms in much simpler experimental systems.

Neurological disorders[edit]

Charcot–Marie–Tooth disease (CMT) is a heterogeneous inherited disorder of nerves (neuropathy) that is characterized by loss of muscle tissue and touch sensation, predominantly in the feet and legs extending to the hands and arms in advanced stages. Presently incurable, this disease is one of the most common inherited neurological disorders, affecting 36 in 100,000 people.[57]

Alzheimer’s disease (AD), also known simply as Alzheimer’s, is a neurodegenerative disease characterized by progressive cognitive deterioration, together with declining activities of daily living and neuropsychiatric symptoms or behavioral changes.[58] The most striking early symptom is loss of short-term memory (amnesia), which usually manifests as minor forgetfulness that becomes steadily more pronounced with illness progression, with relative preservation of older memories. As the disorder progresses, cognitive (intellectual) impairment extends to the domains of language (aphasia), skilled movements (apraxia), and recognition (agnosia), and functions such as decision-making and planning become impaired.[59][60]

Parkinson’s disease (PD), also known as Parkinsons, is a degenerative disorder of the central nervous system that often impairs motor skills and speech.[61] Parkinson’s disease belongs to a group of conditions called movement disorders.[62] It is characterized by muscle rigidity, tremor, a slowing of physical movement (bradykinesia), and in extreme cases, a loss of physical movement (akinesia). The primary symptoms are the results of decreased stimulation of the motor cortex by the basal ganglia, normally caused by the insufficient formation and action of dopamine, which is produced in the dopaminergic neurons of the brain. Secondary symptoms may include high level cognitive dysfunction and subtle language problems. PD is both chronic and progressive.

Myasthenia gravis is a neuromuscular disease leading to fluctuating muscle weakness and fatigability during simple activities. Weakness is typically caused by circulating antibodies that block acetylcholine receptors at the post-synaptic neuromuscular junction, inhibiting the stimulative effect of the neurotransmitter acetylcholine. Myasthenia is treated with immunosuppressants, cholinesterase inhibitors and, in selected cases, thymectomy.

Demyelination[edit]

Demyelination is the act of demyelinating, or the loss of the myelin sheath insulating the nerves. When myelin degrades, conduction of signals along the nerve can be impaired or lost, and the nerve eventually withers. This leads to certain neurodegenerative disorders like multiple sclerosis and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy.

Axonal degeneration[edit]

Although most injury responses include a calcium influx signaling to promote resealing of severed parts, axonal injuries initially lead to acute axonal degeneration, which is the rapid separation of the proximal and distal ends, occurring within 30 minutes of injury.[63] Degeneration follows with swelling of the axolemma, and eventually leads to bead-like formation. Granular disintegration of the axonal cytoskeleton and inner organelles occurs after axolemma degradation. Early changes include accumulation of mitochondria in the paranodal regions at the site of injury. Endoplasmic reticulum degrades and mitochondria swell up and eventually disintegrate. The disintegration is dependent on ubiquitin and calpain proteases (caused by the influx of calcium ion), suggesting that axonal degeneration is an active process that produces complete fragmentation. The process takes about roughly 24 hours in the PNS and longer in the CNS. The signaling pathways leading to axolemma degeneration are unknown.

Neurogenesis[edit]

Neurons are born through the process of neurogenesis, in which neural stem cells divide to produce differentiated neurons. Once fully differentiated neurons are formed, they are no longer capable of undergoing mitosis. Neurogenesis primarily occurs in the embryo of most organisms.

Adult neurogenesis can occur and studies of the age of human neurons suggest that this process occurs only for a minority of cells, and that the vast majority of neurons in the neocortex forms before birth and persists without replacement. The extent to which adult neurogenesis exists in humans, and its contribution to cognition are controversial, with conflicting reports published in 2018.[64]

The body contains a variety of stem cell types that have the capacity to differentiate into neurons. Researchers found a way to transform human skin cells into nerve cells using transdifferentiation, in which «cells are forced to adopt new identities».[65]

During neurogenesis in the mammalian brain, progenitor and stem cells progress from proliferative divisions to differentiative divisions. This progression leads to the neurons and glia that populate cortical layers. Epigenetic modifications play a key role in regulating gene expression in differentiating neural stem cells, and are critical for cell fate determination in the developing and adult mammalian brain. Epigenetic modifications include DNA cytosine methylation to form 5-methylcytosine and 5-methylcytosine demethylation.[66] These modifications are critical for cell fate determination in the developing and adult mammalian brain. DNA cytosine methylation is catalyzed by DNA methyltransferases (DNMTs). Methylcytosine demethylation is catalyzed in several stages by TET enzymes that carry out oxidative reactions (e.g. 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine) and enzymes of the DNA base excision repair (BER) pathway.[66]

At different stages of mammalian nervous system development two DNA repair processes are employed in the repair of DNA double-strand breaks. These pathways are homologous recombinational repair used in proliferating neural precursor cells, and non-homologous end joining used mainly at later developmental stages[67]

Intercellular communication between developing neurons and microglia is also indispensable for proper neurogenesis and brain development.[68]

Nerve regeneration[edit]

Peripheral axons can regrow if they are severed,[69] but one neuron cannot be functionally replaced by one of another type (Llinás’ law).[18]

See also[edit]

  • Artificial neuron
  • Bidirectional cell
  • Biological neuron model
  • Compartmental neuron models
  • Connectome
  • Dogiel cell
  • List of animals by number of neurons
  • List of neuroscience databases
  • Neuronal galvanotropism
  • Neuroplasticity
  • Growth cone
  • Sholl analysis

References[edit]

  1. ^ >Moore, Keith; Dalley, Arthur (2005). Clinically Oriented Anatomy (5th ed.). LWW. pp. 47. ISBN 0-7817-3639-0. A bundle of nerve fibers (axons) connecting neighboring or distant nuclei of the CNS is a tract.
  2. ^ «What are the parts of the nervous system?». Retrieved 2022-07-08.
  3. ^ Davies, Melissa (2002-04-09). «The Neuron: size comparison». Neuroscience: A journey through the brain. Retrieved 2009-06-20.
  4. ^ Chudler EH. «Brain Facts and Figures». Neuroscience for Kids. Retrieved 2009-06-20.
  5. ^ «16.7: Nervous System». Biology LibreTexts. 2021-01-14. Retrieved 2022-02-28.
  6. ^ Herrup K, Yang Y (May 2007). «Cell cycle regulation in the postmitotic neuron: oxymoron or new biology?». Nature Reviews. Neuroscience. 8 (5): 368–78. doi:10.1038/nrn2124. PMID 17453017. S2CID 12908713.
  7. ^ Giménez, C. (February 1998). «[Composition and structure of the neuronal membrane: molecular basis of its physiology and pathology]». Revista de Neurologia. 26 (150): 232–239. ISSN 0210-0010. PMID 9563093.
  8. ^ State Hospitals Bulletin. State Commission in Lunacy. 1897. p. 378.
  9. ^ «Medical Definition of Neurotubules». www.merriam-webster.com.
  10. ^ Zecca L, Gallorini M, Schünemann V, Trautwein AX, Gerlach M, Riederer P, Vezzoni P, Tampellini D (March 2001). «Iron, neuromelanin and ferritin content in the substantia nigra of normal subjects at different ages: consequences for iron storage and neurodegenerative processes». Journal of Neurochemistry. 76 (6): 1766–73. doi:10.1046/j.1471-4159.2001.00186.x. PMID 11259494. S2CID 31301135.
  11. ^ Herrero MT, Hirsch EC, Kastner A, Luquin MR, Javoy-Agid F, Gonzalo LM, Obeso JA, Agid Y (1993). «Neuromelanin accumulation with age in catecholaminergic neurons from Macaca fascicularis brainstem». Developmental Neuroscience. 15 (1): 37–48. doi:10.1159/000111315. PMID 7505739.
  12. ^ Brunk UT, Terman A (September 2002). «Lipofuscin: mechanisms of age-related accumulation and influence on cell function». Free Radical Biology & Medicine. 33 (5): 611–9. doi:10.1016/s0891-5849(02)00959-0. PMID 12208347.
  13. ^ Zhao B, Meka DP, Scharrenberg R, König T, Schwanke B, Kobler O, Windhorst S, Kreutz MR, Mikhaylova M, Calderon de Anda F (August 2017). «Microtubules Modulate F-actin Dynamics during Neuronal Polarization». Scientific Reports. 7 (1): 9583. Bibcode:2017NatSR…7.9583Z. doi:10.1038/s41598-017-09832-8. PMC 5575062. PMID 28851982.
  14. ^ Lee WC, Huang H, Feng G, Sanes JR, Brown EN, So PT, Nedivi E (February 2006). «Dynamic remodeling of dendritic arbors in GABAergic interneurons of adult visual cortex». PLOS Biology. 4 (2): e29. doi:10.1371/journal.pbio.0040029. PMC 1318477. PMID 16366735.
  15. ^ Al, Martini, Frederic Et (2005). Anatomy and Physiology’ 2007 Ed.2007 Edition. Rex Bookstore, Inc. p. 288. ISBN 978-971-23-4807-5.
  16. ^ Gerber U (January 2003). «Metabotropic glutamate receptors in vertebrate retina». Documenta Ophthalmologica. Advances in Ophthalmology. 106 (1): 83–7. doi:10.1023/A:1022477203420. PMID 12675489. S2CID 22296630.
  17. ^ Wilson NR, Runyan CA, Wang FL, Sur M (August 2012). «Division and subtraction by distinct cortical inhibitory networks in vivo». Nature. 488 (7411): 343–8. Bibcode:2012Natur.488..343W. doi:10.1038/nature11347. hdl:1721.1/92709. PMC 3653570. PMID 22878717.
  18. ^ a b Llinás RR (2014-01-01). «Intrinsic electrical properties of mammalian neurons and CNS function: a historical perspective». Frontiers in Cellular Neuroscience. 8: 320. doi:10.3389/fncel.2014.00320. PMC 4219458. PMID 25408634.
  19. ^ Kolodin YO, Veselovskaia NN, Veselovsky NS, Fedulova SA. Ion conductances related to shaping the repetitive firing in rat retinal ganglion cells. Acta Physiologica Congress. Archived from the original on 2012-10-07. Retrieved 2009-06-20.
  20. ^ «Ionic conductances underlying excitability in tonically firing retinal ganglion cells of adult rat». Ykolodin.50webs.com. 2008-04-27. Retrieved 2013-02-16.
  21. ^ Scammell TE, Jackson AC, Franks NP, Wisden W, Dauvilliers Y (January 2019). «Histamine: neural circuits and new medications». Sleep. 42 (1). doi:10.1093/sleep/zsy183. PMC 6335869. PMID 30239935.
  22. ^ «Patch-seq technique helps depict the variation of neural cells in the brain». News-medical.net. 3 December 2020. Retrieved 26 August 2021.{{cite web}}: CS1 maint: url-status (link)
  23. ^ Macpherson, Gordon (2002). Black’s Medical Dictionary (40 ed.). Lanham, MD: Scarecrow Press. pp. 431–434. ISBN 0810849844.
  24. ^ Ivannikov MV, Macleod GT (June 2013). «Mitochondrial free Ca²⁺ levels and their effects on energy metabolism in Drosophila motor nerve terminals». Biophysical Journal. 104 (11): 2353–61. Bibcode:2013BpJ…104.2353I. doi:10.1016/j.bpj.2013.03.064. PMC 3672877. PMID 23746507.
  25. ^ Herculano-Houzel S (November 2009). «The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain». Frontiers in Human Neuroscience. 3: 31. doi:10.3389/neuro.09.031.2009. PMC 2776484. PMID 19915731.
  26. ^ Drachman DA (June 2005). «Do we have brain to spare?». Neurology. 64 (12): 2004–5. doi:10.1212/01.WNL.0000166914.38327.BB. PMID 15985565. S2CID 38482114.
  27. ^ Ucar, Hasan; Watanabe, Satoshi; Noguchi, Jun; Morimoto, Yuichi; Iino, Yusuke; Yagishita, Sho; Takahashi, Noriko; Kasai, Haruo (December 2021). «Mechanical actions of dendritic-spine enlargement on presynaptic exocytosis». Nature. 600 (7890): 686–689. Bibcode:2021Natur.600..686U. doi:10.1038/s41586-021-04125-7. ISSN 1476-4687. PMID 34819666. S2CID 244648506.
    Lay summary:
    «Forceful synapses reveal mechanical interactions in the brain». Nature. 24 November 2021. doi:10.1038/d41586-021-03516-0. Retrieved 21 February 2022.
  28. ^ «Researchers discover new type of cellular communication in the brain». The Scripps Research Institute. Retrieved 12 February 2022.
  29. ^ Schiapparelli, Lucio M.; Sharma, Pranav; He, Hai-Yan; Li, Jianli; Shah, Sahil H.; McClatchy, Daniel B.; Ma, Yuanhui; Liu, Han-Hsuan; Goldberg, Jeffrey L.; Yates, John R.; Cline, Hollis T. (25 January 2022). «Proteomic screen reveals diverse protein transport between connected neurons in the visual system». Cell Reports. 38 (4): 110287. doi:10.1016/j.celrep.2021.110287. ISSN 2211-1247. PMC 8906846. PMID 35081342.
  30. ^ Levitan, Irwin B.; Kaczmarek, Leonard K. (2015). «Electrical Signaling in Neurons». The Neuron. Oxford University Press. pp. 41–62. doi:10.1093/med/9780199773893.003.0003. ISBN 978-0-19-977389-3.
  31. ^ O’Leary, Olivia F.; Ogbonnaya, Ebere S.; Felice, Daniela; Levone, Brunno R.; C. Conroy, Lorraine; Fitzgerald, Patrick; Bravo, Javier A.; Forsythe, Paul; Bienenstock, John; Dinan, Timothy G.; Cryan, John F. (1 February 2018). «The vagus nerve modulates BDNF expression and neurogenesis in the hippocampus». European Neuropsychopharmacology. 28 (2): 307–316. doi:10.1016/j.euroneuro.2017.12.004. ISSN 0924-977X. PMID 29426666. S2CID 46819013.
  32. ^ Cserép C, Pósfai B, Lénárt N, Fekete R, László ZI, Lele Z (January 2020). «Microglia monitor and protect neuronal function through specialized somatic purinergic junctions». Science. 367 (6477): 528–537. Bibcode:2020Sci…367..528C. doi:10.1126/science.aax6752. PMID 31831638. S2CID 209343260.
  33. ^ Chudler EH. «Milestones in Neuroscience Research». Neuroscience for Kids. Retrieved 2009-06-20.
  34. ^ Patlak J, Gibbons R (2000-11-01). «Electrical Activity of Nerves». Action Potentials in Nerve Cells. Archived from the original on August 27, 2009. Retrieved 2009-06-20.
  35. ^ Harris-Warrick, RM (October 2011). «Neuromodulation and flexibility in Central Pattern Generator networks». Current Opinion in Neurobiology. 21 (5): 685–92. doi:10.1016/j.conb.2011.05.011. PMC 3171584. PMID 21646013.
  36. ^ Brown EN, Kass RE, Mitra PP (May 2004). «Multiple neural spike train data analysis: state-of-the-art and future challenges». Nature Neuroscience. 7 (5): 456–61. doi:10.1038/nn1228. PMID 15114358. S2CID 562815.
  37. ^ Thorpe SJ (1990). «Spike arrival times: A highly efficient coding scheme for neural networks» (PDF). In Eckmiller R, Hartmann G, Hauske G (eds.). Parallel processing in neural systems and computers. North-Holland. pp. 91–94. ISBN 9780444883902. Archived from the original (PDF) on 2012-02-15.
  38. ^ a b Kalat, James W (2016). Biological psychology (12 ed.). Australia. ISBN 9781305105409. OCLC 898154491.
  39. ^ Eckert R, Randall D (1983). Animal physiology: mechanisms and adaptations. San Francisco: W.H. Freeman. p. 239. ISBN 978-0-7167-1423-1.
  40. ^ a b Finger, Stanley (1994). Origins of neuroscience : a history of explorations into brain function. Oxford University Press. p. 47. ISBN 9780195146943. OCLC 27151391. Ramon y Cajal’s first paper on the Golgi stain was on the bird cerebellum, and it appeared in the Revista in 1888. He acknowledged that he found the nerve fibers to be very intricate, but stated that he could find no evidence for either axons or dendrites undergoing anastomosis and forming nets. He called each nervous element ‘an absolutely autonomous canton.’
  41. ^ a b Oxford English Dictionary, 3rd edition, 2003, s.v.
  42. ^ Mehta AR, Mehta PR, Anderson SP, MacKinnon BL, Compston A (January 2020). «Grey Matter Etymology and the neuron(e)». Brain. 143 (1): 374–379. doi:10.1093/brain/awz367. PMC 6935745. PMID 31844876.
  43. ^ «Google Books Ngram Viewer». books.google.com. Retrieved 19 December 2020.
  44. ^ a b c d López-Muñoz F, Boya J, Alamo C (October 2006). «Neuron theory, the cornerstone of neuroscience, on the centenary of the Nobel Prize award to Santiago Ramón y Cajal». Brain Research Bulletin. 70 (4–6): 391–405. doi:10.1016/j.brainresbull.2006.07.010. PMID 17027775. S2CID 11273256.
  45. ^ Finger, Stanley (1994). Origins of neuroscience : a history of explorations into brain function. Oxford University Press. p. 47. ISBN 9780195146943. OCLC 27151391. … a man who would write a highly influential review of the evidence in favor of the neuron doctrine two years later. In his paper, Waldeyer (1891), … , wrote that nerve cells terminate freely with end arborizations and that the ‘neuron’ is the anatomical and physiological unit of the nervous system. The word ‘neuron’ was born this way.
  46. ^ «Whonamedit — dictionary of medical eponyms». www.whonamedit.com. Today, Wilhelm von Waldeyer-Hartz is remembered as the founder of the neurone theory, coining the term «neurone» to describe the cellular function unit of the nervous system and enunciating and clarifying that concept in 1891.
  47. ^ Grant G (October 2007). «How the 1906 Nobel Prize in Physiology or Medicine was shared between Golgi and Cajal». Brain Research Reviews. 55 (2): 490–8. doi:10.1016/j.brainresrev.2006.11.004. PMID 17306375. S2CID 24331507.
  48. ^ Witcher MR, Kirov SA, Harris KM (January 2007). «Plasticity of perisynaptic astroglia during synaptogenesis in the mature rat hippocampus». Glia. 55 (1): 13–23. CiteSeerX 10.1.1.598.7002. doi:10.1002/glia.20415. PMID 17001633. S2CID 10664003.
  49. ^ Connors BW, Long MA (2004). «Electrical synapses in the mammalian brain». Annual Review of Neuroscience. 27 (1): 393–418. doi:10.1146/annurev.neuro.26.041002.131128. PMID 15217338.
  50. ^ Guillery RW (June 2005). «Observations of synaptic structures: origins of the neuron doctrine and its current status». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 360 (1458): 1281–307. doi:10.1098/rstb.2003.1459. PMC 1569502. PMID 16147523.
  51. ^ Sabbatini RM (April–July 2003). «Neurons and Synapses: The History of Its Discovery». Brain & Mind Magazine: 17.
  52. ^ Djurisic M, Antic S, Chen WR, Zecevic D (July 2004). «Voltage imaging from dendrites of mitral cells: EPSP attenuation and spike trigger zones». The Journal of Neuroscience. 24 (30): 6703–14. doi:10.1523/JNEUROSCI.0307-04.2004. hdl:1912/2958. PMC 6729725. PMID 15282273.
  53. ^ Cochilla AJ, Alford S (March 1997). «Glutamate receptor-mediated synaptic excitation in axons of the lamprey». The Journal of Physiology. 499 (Pt 2): 443–57. doi:10.1113/jphysiol.1997.sp021940. PMC 1159318. PMID 9080373.
  54. ^ Gouwens NW, Wilson RI (2009). «Signal propagation in Drosophila central neurons». Journal of Neuroscience. 29 (19): 6239–6249. doi:10.1523/jneurosci.0764-09.2009. PMC 2709801. PMID 19439602.
  55. ^ Williams RW, Herrup K (1988). «The control of neuron number». Annual Review of Neuroscience. 11 (1): 423–53. doi:10.1146/annurev.ne.11.030188.002231. PMID 3284447.
  56. ^ von Bartheld CS, Bahney J, Herculano-Houzel S (December 2016). «The search for true numbers of neurons and glial cells in the human brain: A review of 150 years of cell counting». The Journal of Comparative Neurology. 524 (18): 3865–3895. doi:10.1002/cne.24040. PMC 5063692. PMID 27187682.
  57. ^ Krajewski KM, Lewis RA, Fuerst DR, Turansky C, Hinderer SR, Garbern J, Kamholz J, Shy ME (July 2000). «Neurological dysfunction and axonal degeneration in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A». Brain. 123 (7): 1516–27. doi:10.1093/brain/123.7.1516. PMID 10869062.
  58. ^ «About Alzheimer’s Disease: Symptoms». National Institute on Aging. Archived from the original on 15 January 2012. Retrieved 28 December 2011.
  59. ^ Burns A, Iliffe S (February 2009). «Alzheimer’s disease». BMJ. 338: b158. doi:10.1136/bmj.b158. PMID 19196745. S2CID 8570146.
  60. ^ Querfurth HW, LaFerla FM (January 2010). «Alzheimer’s disease». The New England Journal of Medicine. 362 (4): 329–44. doi:10.1056/NEJMra0909142. PMID 20107219. S2CID 205115756.
  61. ^ «Parkinson’s Disease Information Page». NINDS. 30 June 2016. Archived from the original on 4 January 2017. Retrieved 18 July 2016.
  62. ^ «Movement Disorders». The International Neuromodulation Society.
  63. ^ Kerschensteiner M, Schwab ME, Lichtman JW, Misgeld T (May 2005). «In vivo imaging of axonal degeneration and regeneration in the injured spinal cord». Nature Medicine. 11 (5): 572–7. doi:10.1038/nm1229. PMID 15821747. S2CID 25287010.
  64. ^ Kempermann G, Gage FH, Aigner L, Song H, Curtis MA, Thuret S, Kuhn HG, Jessberger S, Frankland PW, Cameron HA, Gould E, Hen R, Abrous DN, Toni N, Schinder AF, Zhao X, Lucassen PJ, Frisén J (July 2018). «Human Adult Neurogenesis: Evidence and Remaining Questions». Cell Stem Cell. 23 (1): 25–30. doi:10.1016/j.stem.2018.04.004. PMC 6035081. PMID 29681514.
  65. ^ Callaway, Ewen (26 May 2011). «How to make a human neuron». Nature. doi:10.1038/news.2011.328. By transforming cells from human skin into working nerve cells, researchers may have come up with a model for nervous-system diseases and perhaps even regenerative therapies based on cell transplants. The achievement, reported online today in Nature, is the latest in a fast-moving field called transdifferentiation, in which cells are forced to adopt new identities. In the past year, researchers have converted connective tissue cells found in skin into heart cells, blood cells, and liver cells.
  66. ^ a b Wang Z, Tang B, He Y, Jin P (March 2016). «DNA methylation dynamics in neurogenesis». Epigenomics. 8 (3): 401–14. doi:10.2217/epi.15.119. PMC 4864063. PMID 26950681.
  67. ^ Orii KE, Lee Y, Kondo N, McKinnon PJ (June 2006). «Selective utilization of nonhomologous end-joining and homologous recombination DNA repair pathways during nervous system development». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (26): 10017–22. Bibcode:2006PNAS..10310017O. doi:10.1073/pnas.0602436103. PMC 1502498. PMID 16777961.
  68. ^ Cserép, Csaba; Schwarcz, Anett D.; Pósfai, Balázs; László, Zsófia I.; Kellermayer, Anna; Környei, Zsuzsanna; Kisfali, Máté; Nyerges, Miklós; Lele, Zsolt; Katona, István (September 2022). «Microglial control of neuronal development via somatic purinergic junctions». Cell Reports. 40 (12): 111369. doi:10.1016/j.celrep.2022.111369. PMC 9513806. PMID 36130488. S2CID 252416407.
  69. ^ Yiu G, He Z (August 2006). «Glial inhibition of CNS axon regeneration». Nature Reviews. Neuroscience. 7 (8): 617–27. doi:10.1038/nrn1956. PMC 2693386. PMID 16858390.

Further reading[edit]

  • Bullock TH, Bennett MV, Johnston D, Josephson R, Marder E, Fields RD (November 2005). «Neuroscience. The neuron doctrine, redux». Science. 310 (5749): 791–3. doi:10.1126/science.1114394. PMID 16272104. S2CID 170670241.
  • Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (2000). Principles of Neural Science (4th ed.). New York: McGraw-Hill. ISBN 0-8385-7701-6.
  • Peters A, Palay SL, Webster HS (1991). The Fine Structure of the Nervous System (3rd ed.). New York: Oxford University Press. ISBN 0-19-506571-9.
  • Ramón y Cajal S (1933). Histology (10th ed.). Baltimore: Wood.
  • Roberts A, Bush BM (1981). Neurones without Impulses. Cambridge: Cambridge University Press. ISBN 0-521-29935-7.
  • Snell RS (2010). Clinical Neuroanatomy. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-9427-5.

External links[edit]

  • Neurobiology at Curlie
  • IBRO (International Brain Research Organization). Fostering neuroscience research especially in less well-funded countries.
  • NeuronBank an online neuromics tool for cataloging neuronal types and synaptic connectivity.
  • High Resolution Neuroanatomical Images of Primate and Non-Primate Brains.
  • The Department of Neuroscience at Wikiversity, which presently offers two courses: Fundamentals of Neuroscience and Comparative Neuroscience.
  • NIF Search – Neuron via the Neuroscience Information Framework
  • Cell Centered Database – Neuron
  • Complete list of neuron types according to the Petilla convention, at NeuroLex.
  • NeuroMorpho.Org an online database of digital reconstructions of neuronal morphology.
  • Immunohistochemistry Image Gallery: Neuron
  • Khan Academy: Anatomy of a neuron
  • Neuron images
Источник

Введение в нейробиологию

Напечатано:: Гость
Дата: Четверг, 6 Апрель 2023, 08:40

Описание

Парасагиттальная МРТ головы человека у пациентов с доброкачественной семейной макроцефалией до травмы головного мозга

Оглавление

  • 1. Эволюция нервной системы
  • 2. Клеточные мембраны структура и функции
  • 3. Белки мембран
  • 4. Липиды мозга
    • 4.1. Транспорт холестерина в ЦНС
  • 5. Основные клеточные компоненты ЦНС и их взаимосвязи
  • 6. Немного истории
  • 7. Нейроны
    • 7.1. Развитие и рост нейрона Конус роста
    • 7.2. Классификации нейронов
  • 8. Нейроглия
    • 8.1. Классификация глиальных клеток
    • 8.2. Астроциты
    • 8.3. Миелинирующие олигодендроциты
    • 8.4. Микроглия и эпендимальные клетки
    • 8.5. Шванновские клетки (леммоциты)
  • 9. Миелин
    • 9.1. Молекулярная организация миелина
  • 10. Белки миелина
  • 11. Протеолипидный белок
    • 11.1. Основной белок миелина
    • 11.2. Миелин-ассоциированный гликопротеин
    • 11.3. P0 гликопротеин
    • 11.4. Другие миелиновые белки
    • 11.5. Сортировка и транспортировка липидов и белков
    • 11.6. Образование миелиновых мембран
    • 11.7. Демиелинизирующие болезни
    • 11.8. Синдром Гийена — Барре
  • 12. Мембранный транспорт и генерация мембранных потенциалов
    • 12.1. Na+/K+ АТФаза
    • 12.2. Регуляция Na+/K+
    • 12.3. Ca2+ ATФазы
    • 12.4. V0V1-ПРОТОННЫЕ НАСОСЫ
    • 12.5. Транспортеры ABC
    • 12.6. Вторичный активный транспорт
    • 12.7. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТРАНСПОРТЕРОВ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРОВ
    • 12.8. КАТИОННЫЕ АНТИПОРТЫ
  • 13. Мембранные потенциалы и электрические сигналы в возбудимых клетках

1. Эволюция нервной системы

Чарльз Дарвин представил нам отличную теорию о зарождении и развитии жизни на Земле. Правда, в ней еще очень много вопросов и спорных моментов. Но на данном этапе лучшего у нас пока нет. Самая большая проблема с теорией мистера Дарвина в том, что мы можем догадываться и строить предположения как и почему все произошло, но мы не можем проверить или опровергнуть эту теорию. Предлагаю использовать теорию эволюции как паттерн, чтобы представить, как развивалась нервная система и какие процессы привели к появлению сознания. Мы обсудим возможные перспективы такого подхода позже.

Разнообразные типы клеток объединяются в ансамбли и паттерны, так что специализированные компоненты интегрируются в физиологию всего органа

Закроем глаза и будем представлять.

У нас есть целый океан одиночных клеток, которые переносятся потоками или плавают в лужах. Днем солнце нагревает их, а ночью они остывают. Мы можем представить, что в какой-то момент клетки научились сокращаться и этим приобрели способность к передвижению, что в совокупности с умением распознавать температуру дало им возможность перемещаться, а со временем, сокращая только одну сторону начало получаться перемещаться в более комфортном направлении.

59d120af41255579553421.jpeg

Но некоторые все равно перемещались в неудачном направлении и погибали, и их мертвые тела, разлагаясь, создавали химический маркер для таких мест, и другие особи научились со временем различать такие маркеры. Так же со временем возможность сенсоров по распознаванию маркеров росла, и мы можем видеть, что со временем они научились распознавать не только тепло/холод, но и опасные места, где ощущаются маркеры разложения, и места где есть еда. Предлагаю называть такую систему внешними маркерами.

Система внешних маркеров, по сути, очень проста, когда на внешнем сенсоре есть определенный раздражитель, то сокращается определенная часть тела, чтобы обеспечить движение к или от раздражителя. Можно представить это как двигатель с выключателем, где роль переключателя играет внешний раздражитель. Для примера, муравей переносит упавший лист за черенок, потому что на черенке присутствует специальный химический маркер, сделанный самой природой, муравей натыкаясь на него, запускает алгоритм перетаскивания листика.

59d1211f9dc7f927527831.jpeg

Наблюдая за насекомыми, мы можем видеть, что следующим шагом развития стала система внешних маркеров на заказ. В какой-то момент времени, мы можем предположить что внешние сенсоры научились различать не только химию разложения, но также и химические маркеры живых особей, и природа не упустила возможности создать органы способные производить различные выделения для пометок окружающей среды. Это тоже очень простая система. Например, при наличии определенного стимула в качестве переключателя животное может услышать шум и испугаться. Оно оставляет след в виде мочи или кала как маркер для других, что это опасное место.Это очень похоже на примитивную систему коммуникации. Мы можем предположить, что изначально это произошло в тот момент, когда особи научились различать свой след и возвращаться по нему назад в зону комфорта, или другие особи могли следовать за первой. Может по ночам им было более комфортно находиться вместе. Систему с внешними маркерами на заказ мы можем видеть почти у всех живых существ. Правда, у людей это чаще заметно например в таком бытовом мероприятии как покупки. Когда женская особь оставила химические маркеры на куске бумаги, а мужская особь видит совпадающие маркеры на полке, берет и кладет в корзину, вычеркивает в списке.  :)

59d1213b92880251306644.jpeg

Но с ростом размера тел, эволюция столкнулась с парой проблем. Так как количество клеток в одной особи росло, то росло и количество сенсоров которое приходилось обрабатывать. И на этом пути эволюция собрала максимальное количество цепей обработки сигналов в одном месте. К тому же все информационно тяжелые сенсоры, зрение, слух, обоняние разместились не очень далеко.

Другой проблемой стало то, что появилась необходимость переключать весь набор клеток в различные режимы работы одновременно. Например, режимы сна, спокойствия, паники, агрессии. Реализовать это при помощи подведения командных нервов к каждой клетке не представляется возможным. И в данном случае эволюция не стала изобретать ничего нового, а просто использовала старый трюк с маркерами. Только теперь это стали маркеры внутри организма. То есть появились механизмы, начавшие вырабатывать определенные маркеры, которые разносятся кровью по организму. Клетки, раздражаясь на маркер, изменяют свой режим работы. Назовем это сигнальной системой. Самый простой и известный всем пример работы сигнальной системы, это приступ паники. Когда при наличии определенных раздражителей система начинает вырабатывать адреналин.

59d121594493e959945962.jpeg

И вот тут мы подходим к самому интересному. На каком-то неизвестном этапе, случилось так, что некоторые особи утратили возможность распознавать внешние маркеры. У китообразных, сирен, большинства рукокрылых и узконосых приматов, включая человека, вомероназальный орган рудиментарен или полностью утрачен. На самом деле, мы, конечно, не можем знать, что случилось, было ли наращивание маркеров в сигнальной системе первичным и система внешних маркеров стала не нужна. Или сначала по какой-то причине система внешних маркеров стала недоступна и тогда началось наращивание маркеров во внутренней сигнальной системе. В случае с человеком, на данный момент известно более 100 внутренних маркеров. Так же известно, что гормоны человека могут воздействовать на животных. Но гормоны животных либо не имеют воздействия на человека, либо их реакция очень ослаблена. То есть мы можем предположить, что сигнальная система человека гораздо более развита, чем у животных. И возможно это именно та грань, которая нас различает.

Но вернемся к теме возникновения сознания.

На данном этапе наших теоретических исследований, мы пришли к тому, что у нас есть система выключателей, которые при раздражении производят какую-то работу. При этом все эти выключатели собраны физически в одном месте и крайние из них имеют в качестве подключения сенсоры или нервы.

Еще у нас имеется сигнальная система, которая управляется теми же самыми выключателями. Но при этом сами выключатели умеют реагировать на маркеры сигнальной системы. То есть мы можем это себе представить как замкнутый круг. Выключатели управляют сигнальной системой, сигнальная система воздействует на выключатели.

Имея 100 маркеров в сигнальной системе, это дает нам 2100 вариантов коктейлей из маркеров, что дает нам огромное количество вариантов для записи сообщений между клетками. Давайте представим, что группа из выключателей при своем создании запоминает коктейль маркеров существовавший в тот момент и в дальнейшем при возникновении похожего коктейля, эта группа будет становится активной. Это обеспечивает нам связь между различными физически удаленными группами, и активацию групп при похожих ситуациях. Также не стоит забывать что производством маркеров управляют группы выключателей. Для примера, я буду очень утрировать, если мы хотим отработать блок от удара. Физически зрительная область которая отвечает за распознавание удара находится далеко ( в рамках расстояний между клетками) от области управления мышцами. Предположим что на первом этапе сообщение между этими двумя группами выключателей произойдет на уровне сигнальной системы. То есть зрительная область закажет сообщение в “сигнальной системе” в котором будет сообщение для двигательной системы произвести какие то действия. Все это будет занимать какое то время. Но вполне логично, что если повторять одно и то же действие в течении нескольких лет, то системы выключателей посылающих и принимающих сообщения отшлифуют это действие до идеала, избавят “сигнальную систему” от лишних маркеров порождающих вариативность действий, и оно перейдет почти на уровень рефлексов.

59d1217ceb91b214011476.jpeg

Обобщив сказанное, мы можем сказать что сознание представляет из себя бесконечный замкнутый цикл из двух систем, воздействующих друг на друга, триггеров и гормональной, в попытках найти равновесие. При этом внешние раздражители вносят свои поправки и нарушают равновесие. Эмоции в данном случае есть не более чем побочный эффект работы этих систем.

Для подтверждения данной модели, нам понадобится обнаружить нейроны которые взаимодействуют со всем спектром гормонов, что представляется мало возможным на данном уровне развития техники. Подобные нейроны исчисляются несколькими тысячами на каждый гормон, в общей массе почти сотни миллиардов нейронов.

В следующей части мы рассмотрим детальнее как из набора триггеров и сигнальной сети организовать то что мы называем сознанием. В качестве примера будем использовать реализованную компьютерную модель на ранней стадии обучения

Источник(и):

geektimes.ru

2. Клеточные мембраны структура и функции

Нейроны специализированы для интеграции выбранных внеклеточных сигналов, как пространственно, так и во времени. В дополнение к генерированию потенциалов действия и посредством синаптической активности, сигнализируя о других клетках, структурные модификации инициируются внутри нейронов, которые могут быть столь же кратковременными, как стробирование ионного канала или как долгое время, как память. Почти вся эта активность связана с клеточными мембранами, и многие из этих мембранных функций обсуждаются в последующих главах. Эта глава начинается с кратких обсуждений физической химии, лежащей в основе липидного и белкового компонентов клеточных мембран (рис. 2-1-2-4), приступает к изучению некоторых аспектов мембранной биохимии, относящихся к нейронам и их поддерживающим клеткам, и заканчивается обсуждением некоторых проблем функций клеточной мембраны, которые являются субъектами текущих исследований. Чтобы выполнить свою уникальную функциональную роль, каждый нейрон должен регулировать множество внутриклеточных действий. которые происходят в аксонах и дендритах, удаленных от ядра клетки. Например, аксоновское руководство во время разработки или ремоделирование дендритных шипов в ответ на местный ввод, каждый из них включает в себя множество различных сложных систем управления, которые сильно локализованы и в значительной степени автономны.

Рис. Обзор структуры плазматической мембраны. Плазменные мембраны отличаются от других клеточных мембран наличием как гликолипидов, так и гликопротеинов на их внешних поверхностях и прикрепления цитоскелетных белков к их цитоплазматическим поверхностям. Изображены взаимосвязи между типичными мембранными компонентами. Белки, которые вводятся через липидный бислой (A1-A3), называемый «интегральными» мембранными белками, часто являются гликозилированными (круги лаванды), как и некоторые двухслойные липиды (D) и многие компоненты внеклеточного матрикса (E). Многие взаимодействия на внеклеточной поверхности стабилизируются водородной связью между этими гликозильными остатками. Некоторые интегральные мембранные белки могут взаимодействовать в силу специфических сайтов рецепторов с внутриклеточными белками (В), с внеклеточными компонентами (С) и формировать специфические соединения с другими клетками (А2). Множество интегральных мембранных белков опосредует различные пути передачи сигналов и активного транспорта.

3. Белки мембран

Мембранные интегральные белки имеют трансмембранные домены, которые вставляются непосредственно в липидные бислои. Трансмембранные домены (TMD) состоят преимущественно из неполярных аминокислотных остатков и могут проходить через бислой один или несколько раз. Структурная информация с высоким разрешением доступна только для нескольких интегральных мембранных белков, прежде всего потому, что трудно получить кристаллы мембранного белка, которые являются адекватными для рентгеновских дифракционных измерений. TMD обычно состоят из спирали. Пептидная связь является по своей природе полярной и может образовывать внутренние водородные связи между карбонильными атомами кислорода и амидными нитрогенами, или любой из них может быть гидратирован. Внутри липидного бислоя, где вода по существу исключена, пептиды обычно принимают альфа-спиральную конфигурацию, которая максимизирует их внутреннюю водородную связь. Длина спирали из 18-21 аминокислотных остатков достаточна для охвата обычной ширины липидного бислоя рис. . Поскольку поверхностные свойства спирали определяются ее боковыми цепями, один спиральный сегмент, который может вставляться в двухслойный слой или через него, будет состоять в основном из гидрофобных остатков. Интегральные мембранные белки с одним трансмембранным доменом могут иметь «растворимые» домены на обеих или обеих поверхностях. Пример монотопного белка, цитохром b5 имеет один гидрофобный сегмент, который образует петлю шпильки, действуя как якорь к поверхности цитоплазмы, но, вероятно, не полностью проникает в двухслойный слой. Биотопные белки с одной трансмембранной спиралью более распространены. Если они ориентированы с экстрацитоплазмой N-конца, они классифицируются как тип I или, если цитоплазматический тип II рис.. Битопические мембранные белки часто участвуют в сигнальной трансдукции, примером которой являются рецептор-активированные тирозинкиназы (глава 24): агонистическая активность домена экстрацитоплазматического рецептора может передавать структурные изменения через одну трансмембранную спираль для активации латентной киназной активности в цитоплазматическом домене. Ионные каналы, транспортеры и многие рецепторы являются политопическими. Полярные и спирально-дестабилизирующие остатки, вероятно, происходят в их трансмембранных сегментах, чтобы сформировать необходимые ворота, каналы или связывающие домены. Трансмембранные спирали в политопных белках обычно плотно упакованы. Примерами этого являются рецепторы, связанные с G-белком (GPCRs, глава 19), и саркоплазматический Ca2 + pump (глава 5). Каждая пептидная связь имеет значительный дипольный момент, который передается на концы спирали. Это обстоятельство способствует близкой упаковке антипараллельных спиралей и является наблюдаемым расположением спиралей в бактериородопсине [3]. В олигомерных трансмембранных белках межзубная упаковка может охватывать экстрамембранные белковые домены и двухслойные липиды. Многие трансмембранные белки, которые опосредуют внутриклеточные сигналы, образуют комплексы как с внутри-, так и с внеклеточными белками. Например, молекулы адгезии нервных клеток (NCAM) являются гликопротеинами клеточной поверхности (глава 7). Внеклеточные домены NCAM могут активировать рецепторы фактора роста фибробластов при кластеризации путем реакции с антителами NCAM [4] или путем гомотипического связывания с доменами соседних клеток (см. Рис. 7-2). Было обнаружено, что активация секвестрирует комплекс NCAM, βI spectrin и PKCβ2 в плотах, как определено рабочими критериями, описанными на стр. 28. Мембранные ассоциации могут происходить путем селективного связывания белка с группами липидных голов. Одним из примеров является спектрин, который связывается с фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом с помощью домена плекстрина-гомологии (PH) [5]. а также к фосфатидилсерину [6] рис. . Приток Ca2 + инициирует белковые и мембранные ассоциации несколькими различными механизмами. Часто происходит аллостерическая регуляция гидрофобности поверхностей, связывающих белок. Одним из наиболее изученных примеров является Ca2 + -зависимое связывание кальмодулина с другими белками (глава 22). Приекнины представляют собой семейство белков, которые проявляют Ca2 + -зависимые ассоциации с клеточными мембранами путем прямого взаимодействия с фосфолипидами, и, наоборот, взаимодействия с фосфолипидами увеличивают их аффинность для Ca2 + [7]

Рис. Слева: интегральные мембранные белки можно классифицировать относительно ориентации и сложности их трансмембранных сегментов. Справа: белки могут ассоциироваться с мембранами через несколько типов взаимодействий с двухслойными липидами и взаимодействием с интегральными мембранными белками. Они также могут быть «закреплены» путем интеграции в двухслойный слой ковалентно связанных липидов. GPI = гликозилфосфатидилинозитол

Рис. Область гомологичности плекстрина (PH) GrP1, фактор обмена валовой ГТФ (гуанозин 5 ‘трифосфат) для Arf GTPases. Активация GrP1 происходит, когда этот домен связывается с PI (3,4) P2 или PI (3,4,5) P3, полученным во внутреннем листе плазменных мембран с помощью PI3-киназы (глава 20). Эта структура показана в комплексе с инозитолом 1,3,4,5-тетрафосфата, поскольку она кристаллизовалась для дифракции рентгеновских лучей, тогда как диацилглицерин этерифицировался до 1-фосфата инозита в связанной с мембраной форме. Аминокислотными остатками (модели с шариком и палкой) показаны те, которые приближаются к титрофосфату инозита, достаточно близко к образованию водородных связей (зеленые штрихи). Модель, построенная из базы данных протеиновых координат 1fgy [32] с использованием DeepView 3.7 [33]

4. Липиды мозга

Нейробиолог Филипп Хайтович: «Человеком нас сделал жир в мозге»

Свойства липидов мозга 

  • Липиды имеют множество функций в мозге. 
  • Мембранные липиды являются амфифильными молекулами. 
  • Гидрофобные компоненты многих липидов состоят либо из изопреноидов, либо из жирных кислот и их производных. 
  • Изопреноиды представляют собой структуры с пятью углеродными атомами. 
  • Жирные кислоты представляют собой карбоновые кислоты с длинной цепью, которые могут содержать одну или несколько двойных связей

Липиды
являются не только структурными компонентами ЦНС, но и важнейшими участниками
функциональной активности. Головной мозг характеризуется высоким содержанием
липидов (более 50% сухой массы).

Мозг
содержит уникальные мембранные структуры — миелиновые оболочки, которые имеют
самое высокое содержание липидов (до 80%) по сравнению с другими тканями или
субклеточными структурами, за исключением адипозной ткани. Для ЦНС характерно и
наибольшее структурное разнообразие липвдов по сравнению с мембранами других
органов. Липидный состав нервной ткани практически постоянен и остается
неизменным даже под влиянием внешних факторов (диета, гормоны,
фармакологические вещества, стрессы), которые меняют липидный состав
висцеральных органов и плазмы. Это — следствие защищенности ЦНС от различных
внешних воздействий. Изменение липидного состава нервной ткани рассматривается
обычно как патология, хотя при этом следует помнить, что существенные изменения
в липидном составе нервной системы происходят в период развития.

Вся
сложнейшая деятельность нервной ткани опосредуется через мембраны, в
формировании и функционировании которых липиды принимают непосредственное
участие.

В
клетках нервной системы представлено несколько типов высокоспециализированных
мембран: соматические мембраны мульти- и униполярных нейронов, мембраны
дендритов, миелинизированных и немиелинизированных аксонов, аксонного холмика,
где генерируется потенциал действия, мембраны рыхлого и компактного миелина,
мембраны синаптических пузырьков, пре- и постсинаптические мембраны, мембраны
макро- и микроглии. Возбудимость этих мембран колеблется в широких пределах от
высоковозбудимых (синаптические, аксонного холмика) до относительно устойчивых
мультимембранных структур миелина. В составе, строении и функционировании
мембран нервной ткани еще очень много неясного. Для того чтобы раскрыть
надмолекулярную организацию этих мембран, надо иметь достаточно полное
представление об их липидном и белковом составе. Однако исследователи пока не
владеют этими сведениями в полной мере , хотя ряд важных закономерностей уже
намечен.
Липидный состав серого и белого вещества мозга человека представлен в табл.
4.1, а различных клеток мозга — в табл. 4.2. Видно, что липидный состав белого
вещества ближе к миелину, а серое вещество содержит меньше типичных миелиновых
липидов (цереброзидов, сульфатидов, фосфатидилэтаноламина), но относительно
больше ганглиозидов.

Сравнивая
молярное содержание основных классов липидов в специализированных клетках
мозга, можно видеть, что олигодендроглия и миелин наиболее обогащены
цереброзидами, а нейроны и астроглия имеют более высокое содержание
фосфолипидов. Это лишний раз подтверждает, что плазматические мембраны
совершенно отличны от миелина. Состав фосфолипидов обогащенных фракций нейронов
и нейроглии коры мозга крысы представлен в табл. 4.3.

Чем
более анатомически дифференцированно подходить к нервной ткани, тем больше
различий обнаруживается в липидном составе, поскольку функционально различные
нейрональные и глиальные клетки имеют своеобразный липидный состав. В состав
большинства липидов входят жирные кислоты.

В
мозге они гораздо разнообразнее, чем в других тканях. Это намного увеличивает
число индивидуальных липидов мозга. Содержание жирных кислот в головном мозге
гораздо выше, чем в других органах, и составляет примерно 20-25% в расчете на
сухую массу ткани. Разнообразие жирных кислот в этом органе поразительно.
Применение газожидкостной хроматографии позволило продемонстрировать наличие в
головном мозге более 50 жирных кислот с длиной цепи от 12 до 26 углеродных
атомов, среди которых найдены насыщенные, ненасыщенные, нормальные,
гидроксизамещенные, нечетные и др. Ненасыщенные кислоты мозга могут содержать
от 1 до 6 двойных связей. Особенностью, липидов мозга является относительно
большое содержание длинноцепочечных полиеновых кислот 20:4, 22: 5, 22:6. Отдельные
классы и фракции липидов мозга характеризуются своим набором жирных кислот.
Имеет место также определенная специфичность жирнокислотного состава в липидах
разных отделов мозга, разных типов его клеток, субклеточных структур.

Таблица
4.2. Состав липидов основных типов нервных клеток мозга крысы (мкмоль/мг сухой
массы)

Липиды

Нейроны

Астроглия

Олигоден-дроглия

Миелин

Холестерин

6,610

14,100

10,800

54,900

Цереброзиды

0,513

0,689

2,610

22,000

Сульфатиды

0,090

0,142

0,472

2,890

Общие
фосфолипиды

22,400

35,600

23,400

41,800

Ганглиозиды

0,223

0,582

0,239

0,0453

Молярное
отношение: холестерин – цереброзиды-фосфолипиды

1:0,075:3,5

1:0,05:2,5

1:0,25:2,2

1:0,40:0,76

Иллюстрацией этого могут служить данные табл.4.4, где приведен жирнокислотный состав фосфолипидов синаптосом и миелина — двух разных типов мембранных структур ЦНС резко различающихся по своему происхождению и функциям.

Основные фосфотриглицериды мозга и точки гидролиза фосфолипазами показаны на рисунке

 

На рисунке структура фосфоглицеридов. В большинстве липидов Х представляет собой ацил, то есть R (C). В алкиловых эфирах, присутствующих главным образом в мозге этаноламинфосфоглицериды (2 — 3%), X является длинноцепочечным углеводородом (C16, C18). Для плазмогагенов, составляющих около 60% взрослого человеческого мозга PtdEtn, X представляет собой 1-алк-1-енил (то есть CH CH- R). Стрелки указывают места ферментативного гидролиза фосфоглицеридов. PLA1, фосфолипаза A1; PLA2, фосфолипаза A2; PLC, фосфолипаза C; PLD, фосфолипаза D. Обратите внимание, что мио-инозитол записывается в d-конфигурации, где 1-я позиция связана с частью PtdOH. Для полифосфоинозитидов в 3, 4 или 5 положениях присутствуют дополнительные фосфатные группы. Стереохимии инозита принято рассматривать с использованием представлений черепахи.

Таблица
4.3. Содержание индивидуальных фосфолипидов в коре мозга крысы

Фосфолипиды

Нейроны

Нейроглия

Лизофосфатидилхолин

3,9

1,9

Фосфатидилхолин

46,1

46,9

Сфингомиелин

6,7

9,5

Фосфатидилсерин

9,1

7,1

Фосфатидилинозит

7,7

5,9

Фосфатидилэтаноламин

25,1

24,9

Фосфатидная
кислота

1,8

3,6

В
синаптосомах велико содержание жирных кислот — С 22:6, а в миелине высок
процент моноеновых кислот — 18:1. Возможно, что высокое содержание
докозагексаеновой кислоты в синаптосомах необходимо для активного транспорта
ионов, так как активность №+, К+-АТФазы в них зависит от присутствия полиеновых
кислот в фосфолипидах. В мозге имеются регуляторные механизмы, поддерживающие
степень ненасыщенности и специфичность жирнокислотного состава в липидах.

Таблица
4.4. Состав жирных кислот фосфолипидов синаптосомальных и миелиновых мембран
коры мозга обезьяны (% от общего содержания кислот)

Шифр
жирной кислоты

Фосфатидилхолин

этаноламин

серин+монофосфоинозитид

синаптосомы

миелин

синаптосомы

миелин

синаптосомы

миелин

18:0

12,4

17

25,5

15,9

44,3

43

18:1

27,2

42,3

12,1

33,2

11,4

38,5

20:1

0,7

0,9

1,6

‘

9,3

2,5

20:4

3,8

3,2

10,1

11,6

8,3

6,3

Изменение
жирнокислотного состава приводит к нарушению функциональной деятельности мозга.

 Таблица 4.5. Распределение жирных кислот в фрагментах диацилглицерина фосфоглицеридов мозга крыс

C-1

C-2

PtdIns (mol %)

PtdIns4,5P2 (mol %)

PtdCho (mol %)

PtdEtn (mol %)

PtdSer (mol %)

16:0

22:6

1.4

0.1

3.3

4.8

0.8

16:0

20:4

7.8

9.5

4.4

2.3

0.6

18:1

20:3

4.1

1.1

Tr

Tr

Tr

18:0

22:6

Tr

1.0

2.5

17.6

42.4

14:0

16:0

0.6

0.4

3.1

1.5

0.8

18:0

22:5

1.0

0.7

0.4

0.2

5.3

18:0

20:4

49.5

66.1

3.8

22.5

3.8

18:1

18:1

1.7

2.1

3.4

11.1

7.0

16:0

18:1

12.7

6.5

36.2

15.8

9.1

16:0

16:0

6.9

1.4

19.2

0.7

Tr

18:0

18:1

7.0

4.6

14.1

14.8

23.7

PtdIns, фосфотидилинозитол; PtdIns(4,5)P2,
фосфотидилинозитол-4,5-дифосфат; PtdCho, фосфатидилхолин; PtdEtn,
фосфатидилетаноламин; PtdSer, фосфатидилсерин.

Строение основных сфинголипидов мозга

Рис.Структура некоторых простых сфинголипидов. X может быть сложным полисахаридом, содержащим сиаловую кислоту (ганглиозиды) или нет (глобозиды). См. Также следующие рисунки 3-4 и 3-9 для понимания номенклатуры и структуры некоторых сложных сфинголипидов мозга.


(A) Структура основного ганглиозида головного мозга, который называется GD1a в соответствии с номенклатурой Svennerholm. G обозначает ганглиозид, D обозначает дисдиало, 1 относится к основному основанию тетрасахарида (Gal-GalNac-GalGlc-) и отличает позиционные изомеры в терминах расположения остатков сиаловой кислоты (см. Также фиг.3-9). В номенклатуре IUPAC-IUB этот ганглиозид называется IV3NeuAc, II3NeuAc-Gg4Cer, где римские цифры обозначают сахарный фрагмент (из церамида), к которому прикреплены сиаловые кислоты (NeuAC), а аравийский цифровой надстрочный символ обозначает положение в сахарном фрагменте где NeuAC прилагаются; Gg относится к сериям ганглио (Gal-GalNAc-Gal-Glc) и индексу 4 к четырехуглеводной магистрали для серии «ганглио». (B) Структура сиаловой кислоты, также называемая N-ацетилнеураминовой кислотой (NeuAc или NANA). Ганглиозиды мозга человека — все производные N-ацетила; однако некоторые другие млекопитающие, такие как коровы, в мозгу могут содержать N-гликолильные производные. Предшественником метаболического биосинтеза для сиалилирования гликоконъюгатов является CMP-сиаловая кислота, образующая фосфодиэфир 5’OH цитидина и 2-положение нейрамининовой кислоты.

4.1. Транспорт холестерина в ЦНС

Перемещение и регуляция холестерина в центральной нервной системе отличается от транспорта периферических тканей. Хлор-холестерин с кровью исключается из ЦНС гематоэнцефалическим барьером. Нейроны экспрессируют форму цитохрома Р-450, 46А, которая окисляет холестерин до 24 (S) -гидроксихолестерина [11] и может дополнительно окислять его до 24,25 и 24,27-дигидроксиэфиров [12]. Известно, что в других тканях гидроксилирование алкильной боковой цепи холестерина при С22 или С27 приводит к образованию продуктов, которые диффундируют из клеток в циркуляцию плазмы. Хотя скорость холестерина в зрелом мозге относительно низка, 24-гидроксилирование может быть основным оттоком к печени, потому что он не окисляется в ЦНС [10]. Во время развития мозга синтез de novo холестерина происходит с высокими темпами на разных стадиях во всех типах клеток головного мозга. У взрослых людей уровень холестерина в мозге составляет 23% от общего холестерина в организме, что примерно в десять раз превышает средний показатель по всем тканям. Большая часть этого холестерина происходит от компонента плазмидной мембраны олигодендроцита миелина; около 80% связано с миелином в мозге мыши и несколько большей фракцией у человека. В отличие от его высокого содержания метаболический оборот холестерина головного мозга у взрослых относительно невелик: для человека коэффициент текучести оценивается в 0,03% в день для мозга по сравнению с 0,7% в день для холестерина всего тела [10]. В взрослом мозгу синтез большинства холестерина происходит в астроцитах. Апопротеин E (apoE) является основным аполипопротеином ЦНС и секретируется астроцитами. В культурах астроцитов apoE появляется в среде в виде богатых холестерином частиц размером, подобным периферическому HDL (5-12 нм) Рис 2.7 ATP-зависимый транспортер ABCA1, экспрессируемый как астроцитами, так и нейронами, способствует образованию стабилизированных apoE частиц с высокой плотностью липопротеинов (HDL) из астроцитарного холестерина.

Рис. Предполагаемая модель apoE в rHDL. Две молекулы apoE в общей сложности около четырех молекул на дискоидную частицу изображены, чтобы ограничить периферию бислоя фосфолипидов. Спиральные оси ориентированы перпендикулярно к фосфолипидным жирным ацильным цепям. Адаптировано из [36] с разрешения.

Хотя внеклеточное высвобождение холестерина иногда описывается как пассивный «проливающий» процесс, в астроцитах кажется очевидным, что холестерин и фосфолипид мобилизуются из плазматических мембран и что их перенос в внеклеточный апоэлемент с образованием частиц липопротеина облегчается транспортными средствами ABCA1. Механизм передачи холестерина в нейроны менее определен. Есть семь членов семейства «липопротеиновых рецепторов низкой плотности» (LDLR), и все они выражены либо в развивающемся, либо в взрослом мозге. Все они являются рецепторами биотопических рецепторов I типа, которые равномерно включают характерный массив доменов: они проявляют внеклеточно лигандсвязывающий домен и между одним и восемью доменами эпидермального фактора роста и внутриклеточным, одним или двумя мотивом NPxY, которые действуют как фосфотирозин -связывающие домены и эндоцитотические сигналы. Два LDLR, apoER2 и липопротеиновый рецептор с очень низкой плотностью (VLDLR), являются апоэпидемирующими рецепторами, экспрессируемыми на мембранах нейронной плазмы и, вероятно, опосредуют поглощение HDL-липидов в нейроны. Эти же рецепторы взаимодействуют с сигнальными лигандами и переходными белками, которые опосредуют миграцию нейронов во время развития мозга [13]. Считается, что эти сигнальные пути играют роль во взрослом мозге, возможно, связаны с аксоплазматическим переносом основных компонентов для синаптического ремоделирования (Chs 9, 53) и могут быть повреждены при болезни Альцгеймера (глава 47). Несмотря на то, что частицы apoE HDL образуются астроцитами in vitro, содержание головного мозга в нокауте apoE (- / -) не было найдено в зависимости от содержания липидов по сравнению с данными, полученными от нормальных животных [14]. Вероятное объяснение состоит в том, что недавно синтезированный холестерин можно транспортировать из астроцитарной ER в плазматическую мембрану по альтернативному маршруту, в котором используются кавеола с образованием apoA1-HDL [15].

Астроцитарное распределение холестерина в нейронах важно для развития нейронов и ремоделирования. Это подтверждается наблюдениями нейронной клеточной культуры [16]. Чистые культуры ганглиозных клеток крысы у крыс с 8-дневными крысами, в отсутствие глии или сыворотки, будут расширять аксоны и формировать синапсы (аутопсисы), которые проявляют токи постнафталей низкой частоты. Было обнаружено, что совместное культивирование этих нейронов с глией у 2-дневных крыс стимулирует образование в два раза больше синапсов, и они проявляют примерно в 12 раз более высокие частоты постсинаптической активности. Астроциты и олигодендроциты, но не микроглии, вызывали подобные эффекты, как и замена глии глиальным культуральным средой. ApoE секретируется glia в их культуральную среду, но добавление рекомбинантного apoE к сетчаткам клеток сетчатки сетчатки не стимулирует образование синапсов и не повышает их эффективность. Однако оба этих эффекта были воспроизведены просто путем добавления холестерина к сетчатым культурам сетчатки сетчатки (рис. 2-8). Другие исследователи выращивали аналогичные очищенные препараты ганглиозных клеток сетчатки на пластинах с надписью, которые заставляют аксоны проходить линейно, чтобы обеспечить измерение скоростей удлинения аксонов [17]. Эти аксоны будут расти через силицированные барьеры в боковые каналы, которые эффективно изолируют, извне, мембраны аксонов из сомы. Было обнаружено, что среда с блестящими средами стимулирует скорость удлинения аксонов примерно на 50% в течение нескольких дней при добавлении к боковым каналам, но она не имела эффекта, если присутствовала только в центральных отсеках, содержащих нейронную сому. Липопротеины HDL, очищенные из глиальмонизированной среды, стимулировались одинаково хорошо, но, в отличие от эффектов на синапсы в предыдущем исследовании, ни чистый apoE, ни холестерин не могли заменить липопротеин в стимулировании удлинения аксонов. Проблема того, почему холестерин является достаточным для поддержки образования синапсов, но не удлинение аксонов, остается нерешенным. Стимуляции синаптической активности и удлинения аксонов, наблюдаемые в этих экспериментах, были ингибированы RAP, белком ингибитора, избирательным для членов семейства LDLR. Эти ингибирования наиболее легко объясняются в результате блокады поглощения apoE-липопротеинов через нейронные рецепторы LDL. Развивающиеся нейроны могут синтезировать холестерин, но эта способность уменьшается по мере созревания нейронов. В условиях быстрого расширения нейритов глиальная поддержка может потребоваться для удовлетворения больших энергетических потребностей биосинтеза нейрональной мембраны (глава 31), а также для обхода ограничений эндоцитотического переноса везикул от нейронной сомы до дистальных аксонов и дендритов (глава 9 ). Даже во взрослом мозге непрерывный синтез холестерина необходим для ремоделирования синапсов, который теперь признан частью обработки информации (глава 50). Холестерин и сфинголипиды синтезируются и транспортируются через системы ER и Golgi [18]. Однако они присутствуют на гораздо более высоких уровнях во внешнем листе плазменных мембран. Добавление холестерина и сфингомиелина в синтетический липидный бислой может приводить к образованию более толстых «жидких упорядоченных» мембран. Это привело к предложениям о том, что двухслойная толщина может быть фактором при сортировке интегральных мембранных белков между ER и Golgi. Жидкие упорядоченные бислои имеют «эластичную» способность регулировать толщину при взаимодействии с ТВД. Алкильные цепные ассоциации с гидрофобными остатками белка являются энергетически выгодными по сравнению с взаимодействием с более полярными поверхностями. Эта регулировка имеет энергетическую стоимость, которая зависит от степени двухслойной деформации [19]. Поскольку многие интегральные белки плазматической мембраны (PMIP) являются политопическими, с TMD различной длины, гетерогенность алкильной цепи по длине и ненасыщенность липидных бислоев могут быть факторами при сортировке белков в разные мембраны. Механизмы отбора интегральных мембранных белков для транзита через систему Гольджи или их удержания в значительной степени неизвестны. Обнаружено, что укорачивание TMD белка плазматической мембраны приводит к удержанию Гольджи [20], и обратный эффект возникает при удлинении TMD обычно сохраняющегося белка Гольджи [21]. Длины трансмембранных доменов для белков, удерживаемых Гольджи, обычно меньше, чем для тех, которые направлены на плазматическую мембрану.

5. Основные клеточные компоненты ЦНС и их взаимосвязи

Основные компоненты ЦНС и их взаимосвязи. Microglia изображены в светло-фиолетовом. В этой упрощенной схеме ЦНС простирается от ее менингеальной поверхности (М) через базальную пластину (сплошную черную линию), лежащую над субпиальным астроцитарным слоем паренхимы ЦНС и собственно паренхимой ЦНС (содержащей нейроны и глии) и субэпидемическими астроцитами, к ресничным эпендимальным клеткам, выстилающим желудочковое пространство (V). Обратите внимание, как астроцит также инвестирует кровеносные сосуды (BV), нейроны и клеточные процессы. Пиаастроглия (glia limitans) обеспечивает барьер между внешней (дурой и кровеносными сосудами) и паренхимой ЦНС. Наблюдается один нейрон (в центре), с синаптическими контактами на его соме и дендритах. Его аксон появляется справа и миелинизирован олигодендроцитом (см. Выше). Другие аксоны показаны в поперечном разрезе, некоторые из которых миелинизированы. Олигодендроцит в левом нижнем углу нейрона относится к немиелинизирующему спутниковому типу. Желудочки (V) и субарахноидальное пространство менингов (M) содержат спинномозговую жидкость.

6. Немного истории

Рамон-и-Кахаль, Сантьяго

[править | править код]

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Перейти к навигацииПерейти к поиску

Сантьяго Рамон-и-Кахаль
исп. Santiago Ramón y Cajal
Cajal-Restored.jpg
Сантьяго Рамон-и-Кахаль. Фотография 1899 года.
Имя при рождении исп. Santiago Ramón y Cajal
Дата рождения 1 мая 1852
Место рождения Петилья-де-Арагон, Наварра, Испания
Дата смерти 17 октября 1934 (82 года)
Место смерти Мадрид, Испания
Страна Flag of Spain.svg Испания
Научная сфера гистология, патология
Место работы
  • Мадридский центральный университет[d]
  • Барселонский университет
Альма-матер
  • Сарагосский университет(1873)
Научный руководитель en:Aureliano Maestre de San Juan
Известные ученики Josep Pujol i Capsada[d], Fernando de Castro Rodríguez[d] и Nicolás Achúcarro y Lund[d]
Известен как исследователь микроструктуры мозговой ткани
Награды и премии Нобелевская премия Нобелевская премия по физиологии и медицине (1906) 
Медаль Гельмгольца (1904)
Подпись Подпись
Commons-logo.svg Сантьяго Рамон-и-Кахаль на Викискладе

Сантья́го Рамо́н-и-Каха́ль (исп. Santiago Ramón y Cajal; 1 мая 1852, Петилья-де-Арагон — 17 октября 1934, Мадрид) — испанский врач и гистолог, один из основоположников современной нейробиологии. Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине за 1906 год (совместно с Камилло Гольджи).

Содержание

  • 1Биография
  • 2Вклад в науку Кахаля
  • 3Признание
  • 4Названы в честь Рамон-и-Кахаля
  • 5Примечания
  • 6Литература
  • 7Ссылки

Биография[править | править код]

Сантьяго Рамон-и-Кахаль родился 1 мая 1852 года в испанском городке Петилья-де-Арагон. В детстве он учился сначала ремеслу парикмахера, а затем сапожника, но мечтал стать художником — его способности к рисованию видны в иллюстрациях к опубликованным работам. Однако его отец, профессор прикладной анатомии в университете Сарагосы, убедил его заняться медициной, что Рамон-и-Кахаль и сделал. Вместе с отцом они подготовили к выпуску анатомический атлас, рисунки к которому были выполнены Рамоном-и-Кахалем, однако книга не была опубликована.

В 1873 году в Сарагосе Рамон-и-Кахаль сдал экзамены на медицинскую лицензию и поступил на армейскую службу в качестве врача. Он принял участие в экспедиции на Кубу 1874-75 годов, во время которой переболел малярией и туберкулёзом. По возвращении в Испанию ему предложили пост ассистента в школе анатомии медицинского факультета университета Сарагосы (1875), а затем, по его личной просьбе, назначили директором Музея Сарагосы (1879). В 1877 годув Мадриде Рамон-и-Кахаль получил звание доктора медицины, и в 1883 году был назначен профессором описательной и общей анатомии в Валенсии. В 1879 году Рамон-и-Кахаль женился на Донье Сильверии Фаньянас Гарсия. В браке у них родилось четыре дочери и три сына.

В 1887 году он стал профессором гистологии и патологической анатомии в Барселоне, а в 1892 году занял такой же пост в Мадриде. В 1900—1901 годах Рамон-и-Кахаль был директором Национального института гигиены и Института биологических исследований.

Первые научные работы Рамона-и-Кахаля были опубликованы в 1880 году. Среди важнейших трудов учёного: «Руководство по гистологии и микрографии» (1889), «Элементы гистологии» — переработанное издание первой книги (1897), «Руководство по общей патологической анатомии» (1890). В дополнение следует упомянуть «Новые представления о гистологической анатомии и нервных центрах» (1894), «Сборник статей о нервной системе человека и позвоночных» (1897—1899), «Сетчатка глаза позвоночных» (1894).

Помимо этих работ Рамон-и-Кахаль опубликовал более сотни статей в испанских и французских научных журналах, большая часть которых касалась гистологической структуры нервной системы и других тканей, а также различных аспектов общей патологии. Эти статьи разошлись по многим изданиям, некоторые были собраны Рамоном-и-Кахалем и его учениками в «Ежеквартальном обзоре нормальной и патологической гистологии» (начал издаваться в 1888 году), затем многие появлялись под заголовком «Сообщения лаборатории биологических исследований Мадридского университета».

Работы Рамона-и-Кахаля по структуре коры головного мозга в 1900—1901 годах были частично объединены и переведены на немецкий язык Й. Бреслером.

Перу Рамона-и-Кахаля принадлежат «Правила научных исследований», выдержавшие шесть изданий на испанском языке и перевод на немецкий (1933).

Рамон-и-Кахаль является одним из создателей теории цветной фотографии. Ему принадлежат сочинения философского и литературного характера.[1]

Умер Рамон-и-Кахаль 17 октября 1934 года в Мадриде.

Вклад в науку Кахаля[править | править код]

  1. Создание на основе клеточной теории нейронной теории нервной системы. Нейроны различаются в анатомическом, генетическом, функциональном, трофическом, патологическом, поведенческом смысле.
  2. Открытие принципа динамической поляризации нейрона. Возбуждения в нейроне всегда передаются от дендрита нервной клетки к телу и дендритам другой нервной клетки, затем к аксону этой нервной клетки. Нервные клетки соединены в цепи, передающие возбуждения от одной клетки к другой.
  3. Создание новой микроскопической анатомии мозга и нервной системы. Впервые дал ясное описание нервных структур, особенно коры мозжечка, коры больших полушарий, обонятельной луковицы, спинного мозга, среднего мозга, таламуса, гиппокампа, сетчатки, вегетативных ганглиев и т.д.
  4. Морфологическая разработка учения о дегенерации и регенерации в нервной системе. Сформулировал теорию нейротропизма, которая и поныне играет большое значение в работах по культивированию и трансплантации нервной ткани.
  5. Изучение нейрогенеза нервной ткани как метод научного исследования.
  6. Создание и усовершенствование гистологических методов, основанных на избирательной импрегнации серебром.
  7. Открытия в области патологической анатомии и гистологии.[1]

Признание[править | править код]

За свою жизнь Рамон-и-Кахаль заслужил немало наград и почетных званий: член Мадридской королевской академии наук (1895), член Мадридской королевской медицинской академии (1897), член Испанского общества естественной истории (1897), член Лиссабонской академии наук (1897), почётный член Испанской академии медицины и хирургии. Его также избрали почётным доктором медицины Кембриджского (1894), Вюрцбургского университетов (1896) и доктором философии университета Кларка (Уорчестер, США, 1899).

Рамон-и-Кахаль являлся членом-корреспондентом Медико-физиологического общества Вюрцбурга (1895), Медицинского общества Берлина (1895), Общества медицинских наук Лиссабона (1896), Венского общества психиатрии и неврологии (1896), Парижского биологического общества (1887), Национальной медицинской академии Лимы (1897), Институтского общества Коимбры (1898); почётным членом Итальянского психиатрического общества (1887) и Медицинского общества Гента(Бельгия, 1900). В 1906 году он был избран членом-корреспондентом Парижской медицинской академии, в 1909 году избран иностранным членом Лондонского королевского общества[2], в 1920 — Национальной академии наук США[3], в 1916 был избран в Шведскую академию наук.

Рамону-и-Кахалю присвоено несколько наград, включая Rubio Prize за «Элементы гистологии», Fauvelle Prize Парижского биологического общества (1896), Приз Москвы, присуждаемый Московской городской думой за работы в области медицины каждые три года (1897). В 1900 году на Международном медицинском конгрессе в Париже его чествовали за службу науке и человечеству. В 1901 году получил Орден Изабеллы Католической.

В марте 1904 года Рамона-и-Кахаля пригласили в Лондон, где он прочёл лекцию перед Королевским обществом, и в университет Кларка в Уорчестере, США, для выступления с тремя лекциями о структуре человеческого мозга и последних исследованиях в этой области.

В 1905 году Берлинская королевская академия наук наградила Рамона-и-Кахаля медалью Гельмгольца.

В 1906 году учёного ожидала высочайшая научная награда: Нобелевская премия в области физиологии и медицины за работы по структуре нервной системы, которую он разделил с Камилло Гольджи. Учёный описал структуру и организацию клеток в различных областях головного мозга. Эта цитоархитектоника до сих пор является основой для изучения церебральной локализации – определения специализированных функций различных областей головного мозга.

В 1914 году получил Орден Почётного легиона.

В 1952 году Институт Каролины опубликовал книгу объемом 651 страница в честь столетнего юбилея учёного (Acta Physiol. Scand., Vol. 29, Suppl. 106).

Названы в честь Рамон-и-Кахаля[править | править код]

  • Интерстициальная клетка Кахаля
  • Тельце Кахаля
  • Клетка Кахаля — Ретциуса
  • В 1935 г. Международный астрономический союз присвоил имя Рамона-и-Кахаля кратеру на видимой стороне Луны.

Примечания[править | править код]

  1. ↑ Перейти к:1 2 С.Р. Кахаль Автобиография (воспоминания о моей жизни), М.: Медицина, 1985, тираж 7000 экз.
  2. Перейти↑ Ramon y Cajal; Santiago (1852 — 1934)  (англ.)
  3. Перейти↑ Santiago Ramon y Cajal  (англ.)

Литература[править | править код]

  • Архангельский Г. В. История неврологии от истоков до XX века. М, Медицина, 1965.
  • Дойников Б. С. Избранные труды по нейроморфологии и невропатологии. М, Медгиз, 1955, с. 59-111, 224—310 и др.
  • Поляков Г. И. Современное состояние нейронной теории. — В кн.: «Некоторые теоретические вопросы строения и деятельности мозга», М., Медгиз, 1960, 22-48.
  • Бабминдра В. П., Воробьев В. С. Сантьяго Рамон-и-Кахаль и его роль в создании современной нейробиологии (к 50-летию со дня смерти). «Арх. анат., гистол. и эмбриол.», 1985, т. 88, № 2, 87-92.

Ссылки[править | править код]

  • Биография Сантьяго Рамон-и-Кахаля на сайте Нобелевского комитета  (англ.)

Гольджи, Камилло

[править | править код]

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Перейти к навигацииПерейти к поиску

В Википедии есть статьи о других людях с фамилией Гольджи.

Камилло Гольджи
итал. Camillo Golgi
Camillo Golgi nobel.jpg
Дата рождения 7 июля 1843
Место рождения Кортено, Ломбардия, Ломбардо-Венецианское королевство
Дата смерти 21 января 1926 (82 года)
Место смерти Павия, Ломбардия, Италия
Страна Flag of Italy (1861–1946).svg Италия
Научная сфера гистология
Место работы
  • Павийский университет
Альма-матер
  • Павийский университет (1865)
Учёная степень доктор медицины (1868)
Научный руководитель Джулио Биззоцеро
Известен как исследователь нервной системы
Награды и премии

Нобелевская премия Нобелевская премия по физиологии и медицине (1906)

Кавалер Большого креста ордена Святых Маврикия и Лазаря Кавалер Савойского гражданского ордена Орден «Pour le Mérite»
Commons-logo.svg Камилло Гольджи на Викискладе

Ками́лло Го́льджи (итал. Camillo Golgi; 7 июля 1843, Кортено — 21 января 1926, Павия) — итальянский врач и учёный, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1906 году, совместно с Сантьяго Рамон-и-Кахалем, «в знак признания их трудов о структуре нервной системы».

Биография[править | править код]

Камилло Гольджи родился 7 июля 1843 года (по некоторым источникам 7 июля 1844 года) на севере Италии, в деревне Кортено (сейчас Кортено-Гольджи), рядом с городом Брешиа. Его отец был врачом, что и определило дальнейшую судьбу будущего нобелевского лауреата.

Медицинское образование Гольджи получил в университете Павии. Среди его преподавателей были такие видные медики XIX века, как Паоло Мантегацца и Джулио Биззоцеро (сам Гольджи позже заявлял, что Биззоцеро очень сильно повлиял на него и его научные исследования). После окончания университета в 1865 году Гольджи продолжил работу в местном госпитале св. Матвея. В это время он в основном занимался неврологией, в том числе расстройствами психики и изучением мозга.

В 1872 году Гольджи был приглашен на пост главного врача в госпиталь хронических болезней в Аббьятеграссо, и, как считается, именно здесь, в уединении, превратив маленькую кухню в лабораторию, он начал изучение нервной системы человека.

Некоторое время Гольджи занимал должность профессора гистологии в университете Павии[1], затем короткое время пребывал в Сиене, но снова вернулся в Павию, где в 1881 году получил кафедру общей патологии, унаследовав её от своего учителя, Джулио Биззоцеро. Гольджи надолго обосновался в Павии и женился на племяннице Биззоцеро, Донне Лине.

Ещё во время работы в госпитале св. Матвея Гольджи проявлял интерес к изучению малярии. Ему удалось определить три формы паразитов и три вида лихорадки, связанных с этой болезнью. После длительного изучения в 1890 годуГольджи нашёл способ наиболее характерных фаз.

Гольджи был известным преподавателем, чья лаборатория была всегда открыта желающим заниматься наукой. Он никогда не занимался практической медициной, но возглавлял отделение общей патологии в госпитале св. Матвея, где проходили практику молодые доктора. Он также основал и возглавил Институт серотерапии и вакцинации провинции Павия. Гольджи долгое время являлся ректором университета Павии и избирался сенатором Итальянского королевства. В 1905 году он стал иностранным членом-корреспондентом Российской академии наук.

К началу Первой мировой войны Гольджи перешагнул семидесятилетний рубеж, но принял на себя руководство военным госпиталем в Павии, на базе которого создал нейропатологический и механотерапевтический центр для изучения и лечения периферической нервной системы и реабилитации раненых.

Но величайшей работой Гольджи стал революционный метод окрашивания отдельных нервов и клеток, названный «чёрной реакцией». В методе использовался слабый раствор нитрата серебра, с помощью которого удавалось проследить процесс деления клетки. Гольджи считал свои заслуги более чем скромными, хотя на самом деле метод стал настоящим открытием. В течение всей жизни он продолжал работу над процессом, изменяя и совершенствуя технологию.

Высшее признание пришло к Гольджи в 1906 году, когда он был награждён Нобелевской премией за изучение нервной системы, разделив её с Сантьяго Рамон-и-Кахалем. В музее университета Павии есть зал, посвящённый Гольджи, где представлены более восьми десятков дипломов, грамот и других наград, полученных учёным.

В браке с Донной Линой Алетти Гольджи не имел собственных детей, но пара удочерила племянницу Гольджи. 21 января 1926 года в Павии, где прожил всю жизнь, Гольджи скончался.

Объекты, названные в честь учёного[править | править код]

  • Аппарат Гольджи
  • Сухожильный орган Гольджи — один из типов клеток-рецепторов сухожилий
  • Окрашивание по методу Гольджи — техника окрашивания нервной ткани
  • Клетка Гольджи в мозжечке
  • Нейрон Гольджи I типа — нервные клетки с длинным аксоном
  • Нейрон Гольджи II типа — нервные клетки с коротким аксоном или без аксона
  • Гольджи — кратер на видимой стороне Луны

Примечания[править | править код]

  1. Перейти↑ Гольджи, Камилло // Энциклопедический словарь Брокгауза и Ефрона : в 86 т. (82 т. и 4 доп.). — СПб., 1890—1907.

Ссылки[править | править код]

  • Биография Камилло Гольджи на сайте Нобелевского комитета  (англ.)
  • Профиль Камилло Гольджи на официальном сайте РАН

7. Нейроны

Основными структурными особенностями нейронов являются перикария, дендриты и аксоны Нейроны содержат те же самые внутриклеточные компоненты, что и другие клетки Молекулярные маркеры могут использоваться для идентификации нейронов

Нейро́н, или невро́н (от др.-греч. νεῦρον — волокно, нерв) — структурно-функциональная единица нервной системы. Нейрон — электрически возбудимая клетка, которая обрабатывает, хранит и передает информацию с помощью электрических и химических сигналов. Нейрон имеет сложное строение и узкую специализацию. Клетка содержит ядро, тело клетки и отростки (дендриты и аксоны). В головном мозге человека насчитывается около 85—86 миллиардов нейронов[1][2]. Нейроны могут соединяться один с другим, формируя биологические нейронные сети. Нейроны разделяют на рецепторные, эффекторные и вставочные.

Сложность и многообразие функций нервной системы определяются взаимодействием между нейронами. Это взаимодействие представляет собой набор различных сигналов, передаваемых между нейронами или мышцами и железами. Сигналы испускаются и распространяются с помощью ионов. Ионы генерируют электрический заряд (потенциал действия), который движется по телу нейрона.

Важное значение для науки имело изобретение метода Гольджи в 1873 году, позволявшего окрашивать отдельные нейроны[3][4]. Термин «нейрон» (нем. Neuron) для обозначения нервных клеток введён Г. В. Вальдейером в 1891 году[5][6].

Строение нейронов

Нейрон состоит из тела диаметром от 3 до 130 мкм. Тело содержит ядро (с большим количеством ядерных пор) и органеллы (в том числе сильно развитый шероховатый ЭПР с активными рибосомами, аппарат Гольджи), а также из отростков. Выделяют два вида отростков: дендриты и аксон. Нейрон имеет развитый цитоскелет, который проникает в его отростки. Цитоскелет поддерживает форму клетки, его нити служат «рельсами» для транспорта органелл и упакованных в мембранные пузырьки веществ (например, нейромедиаторов). Цитоскелет нейрона состоит из фибрилл разного диаметра: Микротрубочки (Д = 20—30 нм) — состоят из белка тубулина и тянутся от нейрона по аксону, вплоть до нервных окончаний. Нейрофиламенты (Д = 10 нм) — вместе с микротрубочками обеспечивают внутриклеточный транспорт веществ. Микрофиламенты (Д = 5 нм) — состоят из белков актина и миозина, особенно выражены в растущих нервных отростках и в нейроглии.(Нейроглия, или просто глия (от др.-греч. νεῦρον — волокно, нерв + γλία — клей), — совокупность вспомогательных клеток нервной ткани. Составляет около 40 % объёма ЦНС. Количество глиальных клеток в среднем в 10—50 раз больше, чем нейронов).

В теле нейрона выявляется развитый синтетический аппарат, гранулярная ЭПС нейрона окрашивается базофильно и известна под названием «тигроид». Тигроид проникает в начальные отделы дендритов, но располагается на заметном расстоянии от начала аксона, что служит гистологическим признаком аксона. Нейроны различаются по форме, числу отростков и функциям. В зависимости от функции выделяют чувствительные, эффекторные (двигательные, секреторные) и вставочные. Чувствительные нейроны воспринимают раздражения, преобразуют их в нервные импульсы и передают в мозг. Эффекторные (от лат. effectus — действие) — вырабатывают и посылают команды к рабочим органам. Вставочные — осуществляют связь между чувствительными и двигательными нейронами, участвуют в обработке информации и выработке команд.

Различается антероградный (от тела) и ретроградный (к телу) аксонный транспорт.

Аксоны и дендриты

Аксон — длинный отросток нейрона. Приспособлен для проведения возбуждения и информации от тела нейрона к нейрону или от нейрона к исполнительному органу. Дендриты — короткие и сильно разветвлённые отростки нейрона, служащие главным местом образования влияющих на нейрон возбуждающих и тормозных синапсов (разные нейроны имеют различное соотношение длины аксона и дендритов), и которые передают возбуждение к телу нейрона. Нейрон может иметь несколько дендритов и обычно только один аксон. Один нейрон может иметь связи со многими (до 20 тысяч) другими нейронами.

Дендриты делятся дихотомически, аксоны же дают коллатерали. В узлах ветвления обычно сосредоточены митохондрии.

Дендриты не имеют миелиновой оболочки, аксоны же могут её иметь. Местом генерации возбуждения у большинства нейронов является аксонный холмик — образование в месте отхождения аксона от тела. У всех нейронов эта зона называется триггерной.

Си́напс (греч. σύναψις, от συνάπτειν — обнимать, обхватывать, пожимать руку) — место контакта между двумя нейронами или между нейроном и получающей сигнал эффекторнойклеткой. Служит для передачи нервного импульса между двумя клетками, причём в ходе синаптической передачи амплитуда и частота сигнала могут регулироваться. Одни синапсы вызывают деполяризацию нейрона и являются возбуждающими, другие — гиперполяризацию и являются тормозными. Обычно для возбуждения нейрона необходимо раздражение от нескольких возбуждающих синапсов.

Термин был введён английским физиологом Чарльзом Шеррингтоном в 1897 г.

7.1. Развитие и рост нейрона Конус роста

Развитие и рост нейрона Конус роста Вопрос о делении нейронов в настоящее время остаётся дискуссионным. По одной из версий нейрон развивается из небольшой клетки-предшественницы, которая перестаёт делиться ещё до того, как выпустит свои отростки. Первым начинает расти аксон, а дендриты образуются позже. На конце развивающегося отростка нервной клетки появляется утолщение, которое прокладывает путь через окружающую ткань. Это утолщение называется конусом роста нервной клетки. Он состоит из уплощенной части отростка нервной клетки с множеством тонких шипиков. Микрошипики имеют толщину от 0,1 до 0,2 мкм и могут достигать 50 мкм в длину, широкая и плоская область конуса роста имеет ширину и длину около 5 мкм, хотя форма её может изменяться. Промежутки между микрошипиками конуса роста покрыты складчатой мембраной. Микрошипики находятся в постоянном движении — некоторые втягиваются в конус роста, другие удлиняются, отклоняются в разные стороны, прикасаются к субстрату и могут прилипать к нему. Конус роста заполнен мелкими, иногда соединёнными друг с другом, мембранными пузырьками неправильной формы. Под складчатыми участками мембраны и в шипиках находится плотная масса перепутанных актиновых филаментов. Конус роста содержит также митохондрии, микротрубочки и нейрофиламенты, аналогичные имеющимся в теле нейрона. Микротрубочки и нейрофиламенты удлиняются главным образом за счёт добавления вновь синтезированных субъединиц у основания отростка нейрона. Они продвигаются со скоростью около миллиметра в сутки, что соответствует скорости медленного аксонного транспорта в зрелом нейроне. Поскольку примерно такова и средняя скорость продвижения конуса роста, возможно во время роста отростка нейрона в его дальнем конце не происходит ни сборки, ни разрушения микротрубочек и нейрофиламентов. Новый мембранный материал добавляется у окончания. Конус роста — это область быстрого экзоцитоза и эндоцитоза, о чём свидетельствует множество находящихся здесь пузырьков. Мелкие мембранные пузырьки переносятся по отростку нейрона от тела клетки к конусу роста с потоком быстрого аксонного транспорта. Мембранный материал, синтезируется в теле нейрона, переносится к конусу роста в виде пузырьков и включается здесь в плазматическую мембрану путём экзоцитоза, удлиняя таким образом отросток нервной клетки. Росту аксонов и дендритов обычно предшествует фаза миграции нейронов, когда незрелые нейроны расселяются и находят себе постоянное место.

7.2. Классификации нейронов

Структурная классификация

На основании числа и расположения дендритов и аксона нейроны делятся на безаксонные, униполярные нейроны, псевдоуниполярные нейроны, биполярные нейроны и мультиполярные (много дендритных стволов, обычно эфферентные) нейроны.

Безаксонные нейроны — небольшие клетки, сгруппированы вблизи спинного мозга в межпозвоночных ганглиях, не имеющие анатомических признаков разделения отростков на дендриты и аксоны. Все отростки у клетки очень похожи. Функциональное назначение безаксонных нейронов слабо изучено.

Униполярные нейроны — нейроны с одним отростком, присутствуют, например в сенсорном ядре тройничного нерва в среднем мозге. Многие морфологи считают, что униполярные нейроны в теле человека и высших позвоночных не встречаются.

Биполярные нейроны — нейроны, имеющие один аксон и один дендрит, расположенные в специализированных сенсорных органах — сетчатке глаза, обонятельном эпителии и луковице, слуховом и вестибулярном ганглиях.

Мультиполярные нейроны — нейроны с одним аксоном и несколькими дендритами. Данный вид нервных клеток преобладает в центральной нервной системе.

Псевдоуниполярные нейроны — являются уникальными в своём роде. От тела отходит один отросток, который сразу же Т-образно делится. Весь этот единый тракт покрыт миелиновой оболочкой и структурно представляет собой аксон, хотя по одной из ветвей возбуждение идёт не от, а к телу нейрона. Структурно дендритами являются разветвления на конце этого (периферического) отростка. Триггерной зоной является начало этого разветвления (то есть находится вне тела клетки). Такие нейроны встречаются в спинальных ганглиях. 

Функциональная классификация
По положению в рефлекторной дуге различают афферентные нейроны (чувствительные нейроны), эфферентные нейроны (часть из них называется двигательными нейронами, иногда это не очень точное название распространяется на всю группу эфферентов) и интернейроны (вставочные нейроны).

Афферентные нейроны (чувствительный, сенсорный, рецепторный или центростремительный). К нейронам данного типа относятся первичные клетки органов чувств и псевдоуниполярные клетки, у которых дендриты имеют свободные окончания.

Эфферентные нейроны (эффекторный, двигательный, моторный или центробежный). К нейронам данного типа относятся конечные нейроны — ультиматные и предпоследние — не ультиматные.

Ассоциативные нейроны (вставочные или интернейроны) — группа нейронов осуществляет связь между эфферентными и афферентными, их делят на интризитные, комиссуральные и проекционные.

Секреторные нейроны — нейроны, секретирующие высокоактивные вещества (нейрогормоны). У них хорошо развит комплекс Гольджи, аксон заканчивается аксовазальными синапсами. 

Морфологическая классификация
Морфологическое строение нейронов многообразно. При классификации нейронов применяют несколько принципов:

учитывают размеры и форму тела нейрона;
количество и характер ветвления отростков;
длину аксона и наличие специализированных оболочек.
По форме клетки, нейроны могут быть сферическими, зернистыми, звездчатыми, пирамидными, грушевидными, веретеновидными, неправильными и т. д. Размер тела нейрона варьирует от 5 мкм у малых зернистых клеток до 120—150 мкм у гигантских пирамидных нейронов.

По количеству отростков выделяют следующие морфологические типы нейронов[7]:

униполярные (с одним отростком) нейроциты, присутствующие, например, в сенсорном ядре тройничного нерва в среднем мозге;
псевдоуниполярные клетки, сгруппированные вблизи спинного мозга в межпозвоночных ганглиях;
биполярные нейроны (имеют один аксон и один дендрит), расположенные в специализированных сенсорных органах — сетчатке глаза, обонятельном эпителии и луковице, слуховом и вестибулярном ганглиях;
мультиполярные нейроны (имеют один аксон и несколько дендритов), преобладающие в ЦНС. 

8. Нейроглия

Практически ничто не может входить или выходить из паренхимы центральной нервной системы, не проходя через астроцитарную интерфазу. Олигодендроциты являются миелин-продуцирующими клетками в центральной нервной системе. Микроглиевая клетка играет роль в фагоцитозе и воспалительных реакциях. Эпиндемальные клетки выстраивают линии желудочков мозга и центральный канал спинного мозга. Шванновская клетка является клеткой, производящей миелин периферической нервной системы. Внеклеточное пространство между периферическими нервными волокнами занято пучками коллагеновых фибрилл, кровеносных сосудов и эндонейральных клеток

Нейроглия, или просто глия (от др.-греч. νεῦρον — волокно, нерв + γλία — клей), — совокупность вспомогательных клеток нервной ткани. Составляет около 40 % объёма ЦНС. Количество глиальных клеток в мозге примерно равно количеству нейронов[1]. Термин ввёл в 1846 году Рудольф Вирхов[2].

Глиальные клетки имеют общие функции и, частично, происхождение (исключение — микроглия). Они составляют специфическое микроокружение для нейронов, обеспечивая условия для генерации и передачи нервных импульсов, а также осуществляя часть метаболических процессов самого нейрона.

Нейроглия выполняет опорную, трофическую, секреторную, разграничительную и защитную функции.

8.1. Классификация глиальных клеток

Микроглиальные клетки, хоть и входят в понятие «глия», не являются собственно нервной тканью, так как имеют мезодермальное происхождение. Они представляют собой мелкие отростчатые клетки, разбросанные по белому и серому веществу мозга и способные к фагоцитозу. 

Макроглия — производная глиобластов, выполняет опорную, разграничительную, трофическую и секреторную функции. 

  • Эпендимальные клетки (некоторые ученые выделяют их из глии вообще, некоторые — включают в макроглию) напоминают однослойный эпителий, лежат на базальной мембране и имеют кубическую или призматическую форму. Выделяют: 
    • Эпендимоциты 1 типа — лежат на базальной мембране мягкой мозговой оболочки и участвуют в образовании гематоглифического барьера. 
    • Эпендимоциты 2 типа — выстилают желудочки мозга и спинномозговой канал; на апикальной части имеют реснички по направлению тока ликвора. 
    • Танициты — на поверхности имеют ворсинки. 
  • Олигодендроциты — полигональные крупные клетки, имеющие 1-5 слабо ветвящихся отростков, в зависимости от их расположения, выделяют: 
    • Олигодендроциты, окружающие тела нейронов в периферических ганглиях (сателиты); 
    • Олигодендроциты, окружающие тела нейронов в ЦНС (центральные глиоциты); 
    • Олигодендриды, обобщающие нервные волокна (Шванновские клетки). 
  • Астроциты — небольшие клетки, имеющие многочисленные ветвящиеся отростки. Различают: 
    • Протоплазматические астроциты — содержатся в сером веществе, отростки их усиленно ветвятся и образуют множество глиальных мембран. 
    • Волокнистые астроциты — их количество больше в белом веществе; морфологически отличаются наличием слабо ветвящихся отростков.
    • Волокнистые астроциты — их количество больше в белом веществе; морфологически отличаются наличием слабо ветвящихся отростков.

В эмбриогенезе глиоциты (кроме микроглиальных клеток) дифференцируются из глиобластов, которые имеют два источника — медуллобласты нервной трубки и ганглиобласты ганглиозной пластинки. Оба эти источника на ранних этапах образовались из эктодермы.

Микроглия же — производное мезодермы.

8.2. Астроциты

Практически ничто не может войти или оставить паренхиму центральной нервной системы без прохождения астроцитарной интерфазы. Комплексная упаковка, достигаемая процессами и клеточными телами астроцитов, подчеркивает их участие в метаболизме мозга. Хотя астроциты традиционно были разделены на протоплазматические и волокнистые астроциты [4], эти две формы, вероятно, представляют противоположные концы спектра одного и того же типа клеток. Однако Raff et al. [23] предположили, что две группы могут происходить от разных предшественников и что предшественник волокнистого астроцита такой же, как у олигодендроцита, хотя недавние данные подтверждают линию миелинизации олигодендроцитов с участием моторных нейронов [24]. Структурные компоненты волокнистых и протоплазматических астроцитов идентичны; различия являются количественными. В первые дни эмбриогенеза различия между этими двумя вариантами были более очевидными из-за неточных методов, но с развитием лучших процедур различия стали менее очевидными.

Функции астроцитов давно обсуждались. Их основная роль связана с соединительной тканью или скелетной функцией, поскольку они инвестируют, возможно, поддерживают и обеспечивают упаковку для других компонентов ЦНС. В случае астроцитарной перестройки вокруг синаптических комплексов и тел некоторых нейронов, таких как клетки Пуркинье, было высказано предположение, что астроцит изолирует эти структуры и их нейротрансмиттеры, которые могут быть высвобождены во внеклеточное пространство, поскольку некоторые нейротрансмиттеры способны осаждение клеточного повреждения, если внеклеточные скопления не быстро очищаются. В случае глутамата, возбуждающего нейротрансмиттера, это может привести к экситотоксичности глутамата из-за переактивации ионных каналов на нервных клетках и чрезмерного проникновения кальция, что может вызвать апоптоз. При нормальных обстоятельствах астроцит участвует в поглощении глутамата, благодаря чему он ферментативно детоксифицирует это вещество передатчика, превращая его в глутамин, который затем рециркулируют в нейрон.

Одна известная функция астроцита связана с ремонтом. После травмы астроциты неизменно размножаются, разбухают, накапливают гликоген и подвергаются фиброзу путем накопления филаментов, выраженных нейрохимически как увеличение глиального фибриллярного кислого белка (GFAP). Это состояние глиоза может быть полным, и в этом случае все остальные элементы теряются, оставляя глиальный шрам, или это может быть обобщенный ответ, возникающий на фоне регенерированной или нормальной паренхимы ЦНС. Волокнистый астроцитоз может встречаться как в сером, так и в белом веществе, тем самым указывая на общие связи между протоплазматическими и волокнистыми астроцитами. С возрастом как фиброзные, так и протоплазматические астроциты накапливают нити. При некоторых заболеваниях астроциты становятся макрофагами. Интересно отметить, что астроцит, вероятно, является наиболее устойчивым к болезням компонентом в ЦНС, потому что очень немногие заболевания, кроме алкоголизма, вызывают истощение астроцитов. Другой предполагаемой ролью астроцита является его участие в транспортных механизмах (см. Главу 5) и в системе ВВВ (см. Главу 32). Астроциты взаимодействуют с нейронами в различных метаболических и транспортных процессах. Считалось, что в течение некоторого времени транспортировка воды и электролитов осуществлялась астроцитом, что никогда не было окончательно продемонстрировано и в значительной степени было получено из патологических или экспериментальных данных. Известно, например, что повреждение сосудистой сети мозга, местная травма из-за жары или холода и воспалительных изменений, приводит к очаговому отеку астроцитов, по-видимому, из-за нарушений переноса жидкости. Астроцитарные вливания кровеносных сосудов указывают на роль в системе ВВВ, но исследования Риз и Карновского [25] и Брайтмана [26] показывают, что астроцитические конечные ноги оказывают малое сопротивление движению молекул и что блокирование прохода материала в мозг происходит в кровеносных сосудах, покрывающих эндотелиальные клетки (см. главу 32). Энцетелиальные клетки ЦНС проявляют избирательный перенос при трансцитозе, а поверхность астроцита также часто демонстрирует признаки эндоцитоза из-за присутствия покрытых клатрином ям, структур, которые, как известно, участвуют в ряде секреторных и рециркулирующих механизмов. Во время воспаления эти механизмы нарушаются и происходят изменения проницаемости эндотелиальных плотных соединений и образования отеков внутри и вокруг соседних астроцитов. Наконец, считается, что астроциты ответственны за регулирование локальных уровней рН и локального ионного баланса.

8.3. Миелинирующие олигодендроциты

Миелинирующие олигодендроциты широко изучались [5, 30] (см. Гл.4). Изучение ЦНС во время миелиногенеза (рис.1-15) показывает связи между телом клетки и миелиновой оболочкой [31]; однако связи между этими элементами никогда не были продемонстрированы у обычного взрослого животного, в отличие от аналога PNS, клетки Шванна. В отличие от клетки Шванна (см. Ниже), олигодендроцит способен одновременно продуцировать многие междоузлии миелина. Было подсчитано, что олигодендроциты в зрительном нерве продуцируют от 30 до 50 междоузлий миелина [5]. В дополнение к этой тяжелой структурной приверженности олигодендроцит обладает медленной митотической скоростью и низкой регенеративной способностью. Поэтому можно ожидать, что повреждение только нескольких олигодендроцитов приведет к заметной области первичной демиелинизации. В большинстве заболеваний ЦНС, в которых миелин является мишенью, олигодендроциты являются одними из наиболее уязвимых элементов и первыми дегенерируют. Несколько аналогичный нейрону, относительно небольшая олигодендроцитная сома продуцирует и поддерживает еще много раз собственный объем мембраны и цитоплазмы. Например, рассмотрим средний олигодендроцит 12 мкм, продуцирующий 20 междоузлий миелина [5]. Каждый аксон имеет диаметр 3 мкм и покрыт по меньшей мере шестью пластинами миелина, каждая пластинка представляет собой два плавленых слоя единичной мембраны. При статистическом анализе с учетом длины междоузлия миелина, который может составлять 500 мкм, и длины мембран клеточных процессов, соединяющих оболочку с телом клетки (≈12 мкм), соотношение между поверхностью площадь сотовой ячейки и миелин, который она поддерживает, составляет приблизительно 1: 620. Однако в большинстве случаев это отношение, вероятно, находится в области 1: 3000. В редких случаях олигодендроциты продуцируют миелин вокруг структур, отличных от аксонов, в том, что миелин был задокументирован вокруг нейронных сомата и неаксиальных профилей.

8.4. Микроглия и эпендимальные клетки

Микроглиальная клетка играет роль в фагоцитозе и воспалительных реакциях. Микроглиальная клетка, клетка мезодермального происхождения, расположенная в нормальном мозге в состоянии покоя (рис. 1-3) и предполагается для того, чтобы стать очень подвижный активный макрофаг во время болезни и основную эффекторную клетку в иммуно-опосредованном повреждении ЦНС. Микроглия может быть окрашена выборочно и продемонстрирована с помощью световой микроскопии с использованием метода карбоната серебра Hortega, но для их ультраструктурной демонстрации не существует сопоставимого метода.

Эпендимальные клетки выстилают мозговые желудочки и центральный канал спинного мозга. Эпендимальные клетки расположены в единичных массивах палисада и выстилают желудочки мозга и центрального канала спинного мозга. Они обычно ресничны, их реснички распространяются в полость желудочков. Их тонкая структура была освещена Брайтманом и Палеем [39]. Они обладают несколькими особенностями, которые четко отличает их от любой другой клетки ЦНС. Цилии выходят из верхушечного полюса клетки, где они прикреплены к блефаропласту, базальному телу (рис.1-17), который закреплен в цитоплазме с помощью цилиарных корешков и базальной стопы. Базальная стопа — это сократительный компонент, который определяет направление цилиарного удара. Как и все жгутиковые структуры, ресничка содержит общее расположение микротрубочек из девяти периферических пар вокруг центрального дублета.

8.5. Шванновские клетки (леммоциты)

Шванновские клетки (леммоциты) — вспомогательные клетки нервной ткани, которые формируются вдоль аксонов периферических нервных волокон. Создают, а иногда и разрушают, электроизолирующую миелиновую оболочку нейронов. Выполняют опорную (поддерживают аксон) и трофическую (питают тело нейрона) функции. Описаны немецким физиологом Теодором Шванном в 1838 году и названы в его честь.

Каждое периферическое нервное волокно одето тонким цитоплазматическим слоем — невролеммой или шванновской оболочкой. Волокно является миелинизированным, если между ним и цитоплазмой шванновской клетки имеется значительный слой миелина. Если волокна лишены миелина, то они называются немиелинизированными безмякотными.[1] Шванновские клетки могут осуществлять волнообразные движения, что, вероятно, способствует транспортировке различных веществ по отросткам нервных клеток.

С нарушением работы шванновских клеток связаны такие нервные заболевания, как синдром Гийена — Барре, болезнь Шарко — Мари — Тута, шванноматозис и хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия. Демиелинизация в основном происходит[2] из-за ослабления двигательных функций шванновских клеток, в результате чего они оказываются не способны образовывать миелиновую оболочку.

С мутацией шванновских клеток (отсутствием одной из 14 хромосом) связана трансмиссивная злокачественная лицевая опухоль тасманийского дьявола, угрожающая его дикой популяции[3].

9. Миелин

Миелин (в некоторых изданиях употребляется некорректная теперь форма миэлин) — вещество, образующее миелиновую оболочку нервных волокон.

Миелиновая оболочка — электроизолирующая оболочка, покрывающая аксоны многих нейронов. Миелиновую оболочку образуют глиальные клетки: в периферической нервной системе — Шванновские клетки, в центральной нервной системе — олигодендроциты. Миелиновая оболочка формируется из плоского выроста тела глиальной клетки, многократно оборачивающего аксон подобно изоляционной ленте. Цитоплазма в выросте практически отсутствует, в результате чего миелиновая оболочка представляет собой, по сути, множество слоёв клеточной мембраны.

Комбинированная диаграмма, суммирующая ультраструктурные данные о миелине ЦНС. В верхней части олигодендроглиальная клетка показана соединением с оболочкой процессом. Обрезанный вид миелина и аксона иллюстрирует взаимосвязь этих двух структур в узловой и паранодальной областях. (Для ясности были сделаны только несколько миелиновых слоев.) В междоменной области поперечное сечение раскрывает внутренние и внешние мезаксоны и их связь с внутренними цитоплазматическими клиньями и внешней петлей цитоплазмы. Обратите внимание, что в отличие от минелина PNS, нет полного кольца цитоплазмы, окружающего снаружи оболочки. Нижняя часть рисунка показывает примерно размеры и внешний вид одной повторяющейся единицы миелина, как видно с фиксированными и внедренными препаратами в электронном микроскопе. Это контрастирует с размерами кривой электронной плотности минелина ЦНС, полученной рентгеноструктурными исследованиями в свежем нерве. Ниже перечислены компоненты, отвечающие за пики и впадины кривой. (Адаптировано с разрешения Нортона, У. Т. Миелин-оболочка. У Е. С. Голденсона и С. Х. Аппеля (ред.), Научные подходы к клинической неврологии. Филадельфия: Lea & Febiger, 1977, pp. 259-298.)

Миелин прерывается только в области перехватов Ранвье, которые встречаются через правильные промежутки длиной примерно 1 мкм. В связи с тем, что ионные токи не могут проходить сквозь миелин, вход и выход ионов осуществляется лишь в области перехватов. Это ведёт к увеличению скорости проведения нервного импульса. Таким образом, по миелинизированным волокнам импульс проводится приблизительно в 5—10 раз быстрее, чем по немиелинизированным.

Из вышесказанного становится ясным, что миелин и миелиновая оболочка являются синонимами. Обычно термин миелин употребляется в биохимии, вообще при упоминании его молекулярной организации, а миелиновая оболочка — в морфологии и физиологии.

Химический состав и структура миелина, произведённого разными типами глиальных клеток, различны. Цвет миелинизированных нейронов — белый, отсюда название «белого вещества» мозга.

Приблизительно на 70—75 % миелин состоит из липидов, на 25—30 % — из белков. Такое высокое содержание липидов отличает миелин от других биологических мембран.

Склерозы, аутоиммунные заболевания, связанные с разрушением миелиновой оболочки аксонов в некоторых нервах, приводит к нарушению координации и равновесия.

9.1. Молекулярная организация миелина

Уникальной особенностью миелина является его формирование в результате спирального обвития отростков глиальных клеток вокруг аксонов, настолько плотного, что между двумя слоями мембраны практически не остается цитоплазмы. Миелин представляет собой эту двойную мембрану, то есть состоит из липидного бислоя и белков, связанных с ним.

Среди белков миелина выделяют так называемые внутренние и внешние белки. Внутренние интегрированы в мембрану, внешние расположены поверхностно, и поэтому связаны с ней слабее. Миелин также содержит гликопротеиды и гликолипиды.

Белки составляют 25—30 % массы сухого вещества миелиновой оболочки нейронов ЦНС млекопитающих. На долю липидов приходится приблизительно 70—75 % от сухой массы. В миелине спинного мозга процент содержания липидов выше, чем в миелине головного. Большую часть липидов составляют фосфолипиды (43 %), остальное — холестерин и галактолипиды в примерно равном соотношении

Миелинизация аксонов

В образовании миелиновой оболочки и структуре миелина ЦНС и периферической нервной системы имеются отличия.

Миелинизация в ЦНС

Обеспечивается олигодендроцитами. Каждый олигодендроглиоцит образует несколько «ножек», каждая из которых оборачивает часть какого-либо аксона. В результате один олигодендроцит связан с несколькими нейронами. Перехваты Ранвье здесь шире, чем на периферии. Согласно исследованию 2011 г. мощную миелиновую изоляцию в мозге получают наиболее активные аксоны, что позволяет им далее работать ещё эффективнее. Важную роль в этом процессе играет сигнализатор глутамат[1][2].

Диаграмма, показывающая одну клетку Шванна и ее оболочку из миелина, развернутую из периферического аксона (вверху слева). Лист миелина PNS, как и миелоин ЦНС, окружен трубкой цитоплазмы и имеет дополнительные трубки цитоплазмы, которые составляют щели Шмидта-Лантермана, проходящие через междольные области. Горизонтальная секция (вверху справа) показывает, что эти дополнительные трубки цитоплазмы возникают из областей, где поверхности цитоплазматической мембраны не слиты. Диаграмма внизу — увеличенный вид части верхней левой диаграммы, с ячейкой Шванна и ее мембраной, обернутой вокруг аксона. Трубка, образующая латеральные петли, уплотняется до аксолемы в паранодальной области, а цитоплазматические трубки в междолинной области образуют щели Шмидта-Лантермана. Эти чертежи не масштабируются. (Адаптировано из Hirano, A. and Dembitzer, H. M. Структурный анализ миелиновой оболочки в центральной нервной системе J. Cell Biol., 34: 555-567, 1967).

Миелинизация в периферической НС

Обеспечивается Шванновскими клетками. Каждая Шванновская клетка формирует спиральные пластинки миелина и отвечает лишь за отдельный участок миелиновой оболочки отдельного аксона. Цитоплазма Шванновской клетки остается только на внутренней и наружной поверхностях миелиновой оболочки. Между изолирующими клетками также остаются перехваты Ранвье, которые здесь уже, чем в ЦНС.

Так называемые «немиелинизированные» волокна все равно изолированы, но по несколько иной схеме. Несколько аксонов частично погружены в изолирующую клетку, которая не смыкается вокруг них до конца.

Образование миелина в периферической нервной системе. (A) Шванновская ячейка окружила аксон, но внешние поверхности плазматической мембраны еще не слиты в мезаксоне. (B) Мезаксон слился в пятислойную структуру и спиралел один раз вокруг аксона. (C) Несколько слоев миелина сформировались, но не полностью уплотнены. Обратите внимание на цитоплазму, захваченную в зонах, где поверхности цитоплазматической мембраны еще не слиты. (D) Компактный миелин показывает только несколько слоев для ясности. Обратите внимание, что клеточная цитоплазма Шванна образует кольцо как внутри, так и снаружи оболочки. (Адаптировано с разрешения Нортона, У. Т. Миелин-оболочка. У Е. С. Голденсона и С. Х. Аппеля (ред.), Научные подходы к клинической неврологии. Филадельфия: Lea & Febiger, 1977, pp. 259-298.)

Установлено, что поздняя миелинизация нейронов, продолжающаяся у человека даже во взрослом возрасте, сильно отличает его от шимпанзе и других приматов[3].

10. Белки миелина

Миелин центральной нервной системы содержит некоторые уникальные белки. Белковый состав миелина ЦНС проще, чем у других мембран головного мозга, с основным белком миелина (MBP) и протеолипидным белком (PLP), составляющим 60-80% от общего количества у большинства видов. Многие другие белки и гликопротеины присутствуют в меньшей степени. За исключением MBP, миелиновые белки не являются легко экстрагируемыми и не растворимыми в водных средах. Однако, как и другие мембранные белки, они могут быть солюбилизированы в растворах додецилсульфата натрия и в этом состоянии могут быть легко разделены электрофорезом в полиакриламидных гелях. Этот метод разделяет белки в основном в соответствии с их молекулярной массой (общая нотация Mr для относительной молекулярной массы, а другая — для определения молекулярной массы в килодальтонах, кДа). Наличие связанных углеводов или необычных структурных особенностей несколько искажает связь между электрофоретической миграцией и молекулярным весом, поэтому терминология для определения местоположения белка в таком геле воспринимается как «кажущаяся» молекулярная масса. Белковый состав миелина головного мозга человека и крысы показан на рис. 4-12, В и D соответственно. Количественное преобладание двух белков в миелине ЦНС человека является ясным, то есть MBP и PLP. Эти два белка являются основными составляющими всех миелиновых мембран млекопитающих млекопитающих, и подобные белки присутствуют в миелиновых мембранах многих более низких видов. Общая ориентация этих двух белков в компактном миелине ЦНС изображена на рис. 4-11

Полиакриламидный гель-электрофорез белков миелина в присутствии додецилсульфата натрия (SDS). Белки миелина (А) человека, миелина ЦНС человека (В), миелина (П) крысиного типа (П) и миелина ЦНС крысы (Ц) были солюбилизированы детергентным SDS, электрофорезированным и окрашенным голубым голубым кумасси. Электрофоретическая система отделяет белки в основном в зависимости от их молекулярного размера с наименьшими белками, мигрирующими дальше на дно геля. Аббревиатуры для белков такие же, как в тексте или определенные ниже. Три полосы MBP в дорожках A и B представляют собой изоформы 17,2, 18,5 и 21,5 кДа, генерируемые альтернативным сплайсированием мРНК у людей, а четыре полосы MBP в дорожках C и D представляют собой 14,0, 17,0, 18,5 и 21,5 кДа изоформы, образующиеся у крыс (см. рис. 4-13). 18.5 кДа MBP и 14 кДа MBP также называются P1 и Pr, соответственно, в терминологии для PNS. Модификация 26 кДа, вероятно, является слабой полосой чуть выше PLP, что наиболее очевидно в полосе D. CNP мигрирует как плотный дублет, а нижняя и верхняя полосы иногда называются CNP1 и CNP2 соответственно. Обратите внимание, что местоположение, показанное для MAG (которое слишком слабо окрашивается, чтобы хорошо видно на гелях) находится чуть выше дискретной группы Coomassie-bluestained на дорожке D, которая, вероятно, является субъединицей 96 кДа Na +, K + — ATPase. Т, тубулин. 170 кДа GP, 170 кДа гликопротеина.

11. Протеолипидный белок

Протеолипидный белок. Myelin PLP, также известный как белок Folch-Lees [8, 9], обладает необычным физическим свойством растворимости в органических растворителях. Молекулярная масса PLP составляет около 30 000, хотя она аномально мигрирует на гелях додецилсульфата натрия (SDS) и дает более низкую кажущуюся молекулярную массу. Аминокислотная последовательность, сильно сохраняющаяся во время эволюции, содержит четыре мембраны, охватывающие домены, и PLP описывается как один из белков tetraspan. Оба N- и С-конца находятся на цитоплазматической стороне, как показано на рис.4-11. 



Диаграммное представление современных концепций молекулярной организации компактных ЦНС и МПС-миелина. Прикладка внеклеточных (Ext.) Поверхностей олигодендроцитов или клеточных мембран Шванна для формирования линии внутрипериода (IP) показана в верхней части рисунка. В нижней части рисунка показано расположение цитоплазматических (Cyto.) Поверхностей мембран миелинообразующих клеток с образованием основной плотной линии (MD). Ширина липидных бислоев и расстояние внутрипериодических и крупных плотных линий на этом рисунке пропорциональны размерам, определяемым методом рентгеновской дифракции [4]. См. Текст для подробного описания этой модели. Темно-оранжевые структуры на P0 и PMP представляют собой одиночные олигосахаридные фрагменты на каждом белке. Видимость на вершине P0 представляет собой остаток триптофана, который, по мнению рентгеноструктурного анализа, может взаимодействовать с биполярным слоем, но ожидаемая тетрамеризация P0 не показана для схематического упрощения. Хотя молекулы PLP могут проявлять гомофильные взаимодействия, как было предложено в одном положении на рисунке, нет сильных экспериментальных данных, подтверждающих это, как в случае P0. Эти диаграммы не включают CNP, MAG и другие количественно незначительные белки изолированного миелина, потому что они, вероятно, не играют значительной структурной роли в большинстве компактных миелинов. Фактически, многие из них локализованы выборочно в областях миелиновых оболочек, отличных от компактного миелина.

Важную роль PLP в стабилизации внутрипериодной линии миелина ЦНС, как правило, принимали, в основном, из-за того, что внеклеточные петли этого белка присутствуют в этом месте. Кроме того, внутрипериодная линия ЦНС аномально конденсируется как у мышей с нокаутом PLP, так и у самопроизвольно возникающих PLP-мутантов [10] (табл. 4-2), что подтверждает структурную роль PLP при определении интервала между мембранами на линии внутрипериодического периода. PLP имеет альтернативно сплайсированную изоформу, DM20 (Mr = 20000), которая присутствует в миелине ЦНС при более низкой концентрации, чем PLP (рис.4-12). DM20 имеет сходные физические свойства с PLP и идентичен по последовательности, за исключением делеции 35 аминокислот во внутриклеточном домене [8, 9]. PLP / DM20 содержит около 4-6 молей жирных кислот (в первую очередь пальмитата, олеата или стеарата) на моль белка в сложноэфирной связи у нескольких цистеинов. Существует быстрый оборот жирных кислот, не зависящих от пептидного скелета.

11.1. Основной белок миелина

Основно́й бело́к миели́на (также осно́вный белок миелина, англ. myelin basic protein) — представляет собой основной (порядка 50 %) белковый компонент миелина. При электрофоретическом анализе в ПААГ с SDS экстрактов миелиновой оболочки человека определяется до 10 полос. Основной белок миелина находится в комплексе с липидами и имеет молекулярную массу около 30 кДа.[1][2][3]

Для основного белка миелина человека существует полиморфизм последовательностей аминокислот в 46 и 47 положении. В данном положении находятся остатки глицина, часто в сочетании остатками серина.[4] Было показано, что у больных с рассеянным склерозом отмечалась замена серина на глицин в 44—49 положениях.[5] Рядом авторов была показана высокая степень гомологии — порядка 80—90 % аминокислотной последовательности основного белка миелина у различных видов животных.[6][7][8] Так, аминокислотные последовательности основного белка миелина человека и быка отличаются лишь по остаткам аминокислот в нескольких положениях, в то время как основной белок миелина крысы отличается от основного белка миелина человека и быка положением 40 аминокислотных остатков в середине полипептидной цепи (от 118 до 157 остатка).

Основной белок миелина содержит значительный процент (приблизительно 25 %) основных аминокислот (аргинин, лизин и гистидин), равномерно распределенных по всей полипептидной цепи, что обусловливает очень высокую изоэлектрическую точку (рI = 12—13). Такие особенности приводят к взаимодействию всей молекулы основного белка миелина с карбоксильными группами мембранных липидов.[9][10]Основной белок миелина является мембранным белком и имеет значительное сродство к липидам, в комплексе с которыми и выделяется.[11]Основной белок миелина является поликатионом и формирует особенно стабильные комплексы с анионными липидами.[12] Несмотря на то, что степень связывания основного белка миелина значительно выше с кислыми липидами, она достаточно выражена и в отношении цвиттер-ионов, особенно в отношении сфингомиелина. Основной белок миелина также взаимодействует с фосфатидилэтаноламином при рН 7,2, когда этот липид находится преимущественно в цвиттер-форме. Необычна способность основного белка миелина образовывать нерастворимые комплексы с додецилсульфатом натрия при значениях рН выше и ниже изоэлектрической точки. При формировании комплексов основного белка миелина с основной массой анионных фосфолипидов, в равной степени играют роль как гидрофобные, так и электростатические взаимодействия.[13] Наиболее выраженное влияние на стабилизацию липидов основной белок миелина показывает при встраивании в липидные хвосты.[14][15] Методом рентгеноструктурного анализа было показано, что при формировании миелина происходит погружение большей части молекул основного белка миелина в слой головок липидов.

После введения основного белка миелина в ЦНС развиваются симптомы, схожие с симптомами рассеянного склероза. Появление этих симптомов получило название экспериментального аллергического энцефаломиелита.[16]

11.2. Миелин-ассоциированный гликопротеин

Миелин-ассоциированный гликопротеин и другие гликопротеины миелина ЦНС. Миелин-ассоциированный гликопротеин (MAG) представляет собой количественно меньший, 100 кДа гликопротеин в очищенных ЦНС и мицерин PNS [19, 20], который электрофореза в положении, показанном на рисунке 4-12. Однако из-за его небольшого количества (<1% от общего белка) и слабого окрашивания кумасси синим оно не соответствует одной из дискретных белковых полос, видимых на рисунке. MAG имеет единственный трансмембранный домен, который отделяет сильно гликозилированную внеклеточную часть молекулы, состоящую из пяти Ig-подобных доменов и восьми или девяти сайтов для N-связанного гликозилирования из внутриклеточного карбоксиконцевого домена. Его общая структура аналогична структуре молекулы адгезии нейронов (N-CAM). МАГ у грызунов встречается в двух регулируемых по закону изоформах, которые отличаются по своим цитоплазматическим доменам и генерируются путем альтернативного сплайсинга его мРНК. Изоформа с более длинным C-концевым хвостом (L-MAG) преобладает в начале развития во время активного миелинирования ЦНС, тогда как изоформа с более коротким цитоплазматическим хвостом (S-MAG) во время развития увеличивается, чтобы стать заметной у взрослых грызунов. MAG отсутствует в компактном многослойном миелине, но находится в периалсоциальных глиальных мембранах миелиновых оболочек. Это место рядом с аксоном и его членство в надсемействе Ig (см. Гл.7) показывают, что он функционирует в адгезии и сигнале между миелин-образующими клетками и аксолемой. Действительно, теперь накоплено существенное доказательство того, что МАГ участвует в сигнализации в обоих направлениях между глиями и аксонами, хотя его наиболее важные функции, по-видимому, различны в ЦНС и ПНС. MAG находится в подгруппе «siglec» [сиалиновая кислота-связывающие иммуноглобулин-подобные лектины] надсемейства Ig и связывается с гликопротеинами и ганглиозидами с концевыми α2-3-связанными фрагментами сиаловой кислоты.

11.3. P0 гликопротеин

P0 гликопротеин. Гель-электрофоретический анализ (рис.4-12А, С) показывает, что один белок 30 кДа, Р0, составляет более половины белка миелина ПНС. P0 является мембранным гликопротеином 1-го типа, содержащим около 220 аминокислот после удаления его сигнальной последовательности. Крыса P0 содержит один внеклеточный Ig-подобный домен из 124 аминокислот, гидрофобный трансмембранный домен из 26 аминокислот и внутриклеточный домен из 69 аминокислот [19, 23]. Аминотерминальный внеклеточный домен имеет единственный сайт для N-связанного гликозилирования, и гликаны в этом месте очень гетерогенны, многие из которых содержат сиаловую кислоту и сульфат. В дополнение к гликозилированию другие посттрансляционные модификации P0 включают фосфорилирование и ацилирование. Основное различие в общей белковой композиции PNS и миелина ЦНС состоит в том, что P0 замещает PLP в качестве основного белка, хотя миелин-образующие клетки Шванна действительно выражают очень низкие уровни PLP. Интересно отметить, что белки PLP и P0, которые настолько различны в последовательности, посттрансляционные модификации и мембранная топология, могут иметь схожие роли в формировании структур, тесно связанных с миелином CNS и PNS соответственно. Экспрессия P0 в трансфицированных клетках приводит к клеточным клеточным взаимодействиям, которые обусловлены гомофильным связыванием его внеклеточных доменов, что указывает на то, что P0 стабилизирует линию внутрипериодического минелина PNS с помощью аналогичного гомофильного связывания (рис.4-11). Относительно большой, гликозилированный, внеклеточный Ig-подобный домен P0, вероятно, объясняет большее разделение внеклеточных поверхностей в мицеине PNS относительно миелина ЦНС, где более близкое расположение этих поверхностей возможно при наличии меньших внеклеточных доменов PLP. Доказательства, рассмотренные Kirschner et al. [23] предполагает, что гомофильные взаимодействия между молекулами Р0 связаны как с белково-белковым, так и с белково-углеводными взаимодействиями. Кроме того, исследование кристаллической структуры внеклеточного домена Р0 предполагает, что молекулы Р0 кластеризуются на каждой поверхности мембраны в виде тетрамеров. Кристаллическая структура также предположила, что остаток триптофана в верхушке внеклеточного домена может взаимодействовать непосредственно с липидным бислоем на мембране. P0-белок также имеет относительно большой положительно заряженный домен на цитоплазматической стороне мембраны, что в значительной степени способствует стабилизации основной плотной линии в PNS. Полный нокаут P0 имеет глубокие последствия для структуры миелина, в отличие от ранее отмеченного, относительно доброкачественного ЦНС, связанного с делецией гена PLP. P0-нулевые мыши проявляют аномальную двигательную координацию, тремор, случайные судороги и тяжелую гипомиелинизацию с тонкими некомпактными миелиновыми оболочками.

11.4. Другие миелиновые белки

Периферический миелиновый белок-22. В дополнение к основному гликопротеину P0 компактный миелин PNS содержит белок 22 кДа, называемый периферическим миелиновым белком-22 (PMP-22), на долю которого приходится менее 5% общего белка (фиг.4-12C) [19, 24] , Подобно P0, PMP-22 имеет единственный сайт для N-связанного гликозилирования. Однако, в отличие от P0, который специфичен для нервов, PMP-22 экспрессируется во многих других тканях. Он имеет четыре трансмембранных домена гидрофобного потенциала и представляет собой белок tetraspan, такой как основной PLP миелоина ЦНС, но гомологичности последовательности PLP не существует. Он находится в очень гомологичном семействе небольших гидрофобных белков тетрасса, которые также включают белки эпителиальных мембран (EMP-1, -2 и -3). Он упоминается как «белок для остановки роста», потому что его кДНК сначала клонировали из неразделенных фибробластов, а синтез PMP-22 и других миелиновых белков прекращается, когда клетки Шванна начинают размножаться после перерезки нерва.

2 ‘: 3′-Циклическая нуклеотидная 3’-фосфодиэстераза: В дополнение к PLP и MBP в миелине присутствует много высокомолекулярных белков (фиг.4-12). Они варьируются в зависимости от вида (у грызунов обычно больше млекопитающих), а возраст (у незрелого миелина больше). Дублет с Mr ≈46 кДа и 48 кДа присутствует в миелине ЦНС, который содержит несколько процентов общего миелинового белка и обладает ферментативной активностью 2′: 3′-циклический нуклеотид 3′-фосфодиэстераза (CNP) [18]. Несмотря на низкий уровень CNP, связанный с другими типами клеток, он значительно обогащается миелином и олигодендроцитами ЦНС, для которых он является широко используемым биохимическим маркером. Он выражается в гораздо более низкой концентрации в клетках Шванна в начале миелинизации и не увеличивается во время развития с накоплением миелина, как в ЦНС. Фермент чрезвычайно активен с субстратом 2 ‘, 3′-цАМФ, а также cGMP, cCMP и cUMP-аналогами, которые все гидролизуются до соответствующего 2’-изомера. Это может быть нефизиологической активностью, поскольку показано, что только 3 ‘: 5’ циклические нуклеотиды обладают биологической активностью. Тем не менее, эволюционное сохранение каталитического сайта указывает на то, что его аминокислотная последовательность, вероятно, имеет важную функцию, хотя точная роль CNP остается неуловимой в течение многих лет с момента ее обнаружения.

Периферийный P2 белок. Минеин PNS содержит положительно заряженный белок, отличный от MBP, который называется P2 (15 000). Он не связан последовательно с MBP и является членом семейства белков, связывающих цитоплазматическую жирную кислоту (FABP), которые присутствуют в различных типах клеток [25]. Количество белка Р2 является переменным среди видов, что составляет около 15% общего белка в бычьем PNS myelin, 5% у людей и менее 1% у грызунов. Р2-белок обычно считается миелоидным белком ПНС, но он выражен в небольших количествах в миелиновых оболочках ЦНС некоторых видов. P2 представляет собой антиген для экспериментального аллергического неврита, аналог PNS от EAE

Тетраспан. Интересно, что в миелине и связанных глиальных мембранах (27), включая PLP / DM20, PMP-22, миелин и лимфоцитарный белок (MAL / MVP17 / VIP17) и плазмолипином в компактном миелине, присутствуют многочисленные белки tetraspan (содержащие четыре трансмембранных охватывающих домена) в миелине и связанных глиальных мембранах [27]; и олигодендроцитарный белок (OSP) / claudin-11, CD9 и коннексины в специализированных связанных структурах оболочек миелина, таких как плотные соединения или паранодальные петли. Наличие или отсутствие этих белков может быть существенным для специализированной структуры и функции миелина. Паранопальные петли, которые образуют плотные соединения между глиальными процессами и аксонами в паранодальных областях оболочек (рис. 4-3, 4-9), имеют решающее значение для нормального обжига миелинизированных аксонов. Быстрая солеударная проводимость нервных импульсов в миелиновых волокнах, таким образом, зависит от структурной целостности узлов Ранвье и плотных контактов в этом месте, что предотвращает утечку ионов в междоузлия.

Помимо PLP / DM20 и PMP22, одним из самых ранних белков мицелин-тетраспана был мицелин и теляспенский белок миелина и лимфоцитов 17 кДа. Этот белок первоначально был идентифицирован в компактном миелине как MVP17, новый миелиновый мембранный белок [28], который был быстро продемонстрирован как идентичный MAL и VIP17. MAL (MVP17 / VIP17) является частью аппарата апикальной сортировки в клетках, не являющихся нейронными поляризациями, и было предложено участвовать в сортировке белков в мембранных доменах миелина. Он ассоциируется с глифосфинголипирифицированным белком / липидным плотом и может функционировать при их сортировке и транспортировке в миелин [29, 30]. Было установлено, что MAL является частью расширенного семейства генов, который включает в себя плазмолипин, еще один мицеин-тетраспановый белок [31]. Плазмолипин также связан с доменами, обогащенными гликосфинголипидами, из миелина. Таким образом, это семейство белков, два из которых находятся в компактном миелине, может участвовать в сортировке белков или при передаче сигналов через липидные плоты в миелине.

11.5. Сортировка и транспортировка липидов и белков

Сортировка и транспортировка липидов и белков происходит во время сборки миелина. После синтеза компонентов миелина они должны быть собраны для образования мембран, образующих миелиновые оболочки [16]. Биогенез этих оболочек является экстраординарным процессом формирования и моделирования мембран. В ЦНС это требует спиралирования многочисленных олигодендроглиальных процессов вокруг аксонов и их плотного наслаивания для образования компактного миелина. Кроме того, существует дополнительное моделирование специализированных мембранных доменов различного состава внутри и снаружи оболочек и в паранодальных глиа-аксонных переходах. Два основных белка компактного миелина ЦНС, PLP и MBP входят в миелин различными путями. PLP синтезируется на мембраносвязанных полисомах в перикарионе и переносится в мембранные везикулы на миелин, образующийся в конце олигодендроглиальных процессов. Напротив, MBP синтезируется на свободных полисомах, которые фактически расположены в непосредственной близости от вновь образующегося миелина в конце олигодендроглиальных процессов [16]. Его мРНК транспортируется из перикариона в окрестности образования миелина в гранулах рибонуклеопротеинов с помощью транслокационной системы на основе микротрубочек. Эти различия в пути ввода отражаются в разных кинетиках включения белков в миелиновые мембраны в экспериментах с маркировкой радиоактивными аминокислотами после внутричерепной инъекции или инкубации срезов мозга. Радиоактивный MBP синтезируется и очень быстро интегрируется в миелин с временем задержки всего в несколько минут, тогда как значительное количество радиоактивного PLP не появляется в миелине до примерно 45 минут [1]. Другие белки, селективно локализованные в специализированных областях миелиновой оболочки, такие как внутренняя и внешняя поверхности (например, MAG и MOG соответственно) или в паранопальных областях (например, нейрофасцин-155), должны сортироваться и транспортироваться различными механизмами, включающими специфическую сортировку сигналы. Вероятно, механизмы сортировки связаны с апикальным и базолатеральным нацеливанием, которое происходит в простых поляризованных эпителиальных клетках.

11.6. Образование миелиновых мембран

Миелин является образованием глиальной плазматической мембраны. Миелинизации в ПНС предшествует инвазия нервных пучков клетками Шванна, быстрое размножение этих клеток и сегрегация отдельных аксонов клеточными процессами Шванна. Меньшие аксоны (≤1μm), которые останутся немиелинизированными, будут разделены; несколько могут быть окружены одной ячейкой Шванна, каждая в своем кармане, подобно одному аксону, показанному на рисунке 4-10А. Большие аксоны (≥1 мкм), предназначенные для миелинизации, заключены отдельно, по одной клетке на аксон на междоузлий. Эти клетки выстраиваются вдоль аксонов с интервалами между ними; интервалы становятся узлами Ранвье. Перед миелинизацией аксон лежит в инвагинации ячейки Шванна (рис. 4-10А). Плазмалемма клетки затем окружает аксон и соединяется с образованием двойной мембранной структуры, которая связывается с поверхностью клетки. Эта структура, называемая мезаксоном, затем удлиняется вокруг аксона по спирали (рис. 4-10). Таким образом, образование миелина топологически напоминает свертывание спального мешка: мезасонные ветры вокруг аксона, а цитоплазматические поверхности конденсируются в компактный миелин и образуют основную плотную линию. Две внешние поверхности образуют линию внутрипериодов миелина.

В ЦНС миелин образуется олигодендроцитами. Это имеет много общего, но также и точки различия в отношении миелинизации в ПНС. Нервные волокна ЦНС не отделены соединительной тканью и не окружены клеточной цитоплазмой, и специфические глиальные ядра, очевидно, не связаны с конкретными миелинированными волокнами. Миелин ЦНС представляет собой спиральную структуру, подобную миелину ПНС: он имеет внутренний мезаксон и внешний мезаксон, который заканчивается петлей или языком глиальной цитоплазмы (фиг.4-3). В отличие от периферического нерва, где оболочка окружена клеточной цитоплазмой Шванна внутри и снаружи (фиг.4-10), цитоплазматический язык в ЦНС ограничен небольшой частью оболочки (рис. 4-3, 4-8) , Этот глиальный язык является непрерывным с плазматической мембраной олигодендроглиальной клетки через тонкие процессы. Один олигодендроцит может миелинировать целых 40 или более отдельных аксонов.. Миелиновое окружение в ПНС может привести к тому, что один аксон имеет до 100 миелиновых слоев, и, похоже, миелин не заложен простым вращением ячейки Шванна вокруг аксона. В ЦНС такое вращение исключается из-за того, что одна глиальная клетка может миелинировать несколько аксонов. Во время миелинизации увеличивается длина междоузлия, диаметр аксона и количество миелиновых слоев. Поэтому Милин расширяется во всех плоскостях одновременно. Любой механизм учета этого роста должен предполагать, что мембранная система способна расширяться и сжиматься, а слои скользят друг над другом

11.7. Демиелинизирующие болезни

К
демиелинизирующим заболеваниям нервной системы относятся болезни,
морфологической основой которых яв­ляется повреждение миелинового слоя нервных
волокон. В последние годы отмечается увеличение числа демиелинизирующих
заболеваний.

Известно, что в
центральной не­рвной системе миелин синтезируется олигодендроцитами. У человека
миелин составляет 35% сухой массы мозга. В коре головного мозга миелинизация
продолжается до 45 лет. Маркером олигодендроцитов и миелина является фермент
циклонуклеотид-3-фосфогидролаза, активность ко­торого после рождения
увеличивается параллельно с отложением миелина. Необходимо подчеркнуть, что
процесс миелинизации влияет на способность к обучению. Недостаток витамина В6 в
рационе экспериментальных животных приводит к снижению активности
циклонуклеотид-3-фосфогидролазы и к нарушению условно-рефлекторной
деятельности. Дефицит гормона роста и тиреоидного гор­мона также снижает
активность данного фермента и вызы­вает гипомиелинизацию с последующим
затруднением процесса обучения.

Миелин
представляет собой особый тип плазматичес­ких мембран в центральной и
периферической нервной системе, формируется миелинсодержащими оболочками не­рвных
волокон. Среди функций миелиновых оболочек выделяют изолирующую, опорную,
барьерную, участие в передаче импульсов, трофическую, транспортную. По
химическому составу миелин — это липопротеидная мемб­рана, состоящая из
бимолекулярного липидного слоя, расположенного между мономолекулярными слоями
белков, спирально закрученная вокруг нервного волокна.

Миелинизация
в центральной и периферической нервной системе наступает в ходе онтогенеза
сравнительно поздно и протекает длительно, начинается обычно в филогенети­чески
более старых системах. До рождения начинается миелинизация волокон в пре- и
постцентральных извили­нах, в шпорной борозде, образованиях гиппокампа, своде.
После рождения миелинизация выявляется в средней и нижней лобных и височных
извилинах, нижней теменной извилине. В постнатальном периоде происходит миели­низация
волокон пирамидного пути и семиовального цен­тра. Как отмечалось, основные
компоненты миелина — ли­пиды и белки. Липиды составляют до 80% миелина,
представлены в нем тремя классами — фосфолипиды, гли­колипиды и стероиды.
Основную структурную роль в формировании липидного бислоя играют фосфолипиды,
подразделяющиеся на глицерофосфолипиды и сфингофос- фолипиды. Состав липидов
миелина уникален и опреде­ляет функциональные особенности биологической мемб­раны.
Миелин имеет низкое содержание белков (20% сухой массы), содержит основной
белок миелина, протеолипид Фолча—Лиза, белок Вольфграма, гликопротеины,
ферменты (циклонуклеотид-3-фосфогидролаза, гидролаза эфиров холестерина,
карбоангидраза, протеинкиназы). На элект­ронных микрофотографиях миелин
выглядит как серия чередующихся липидных и белковых слоев, число кото­рых у
крупных аксонов может достигать 250.

Следует
подчеркнуть, что миелин не является инертной структурой, он биохимически
активен, обменивается своими компонентами с другими мембранами. Нормальное функ­ционирование
мозга возможно только при определенных

соотношении
и взаимодействии аксона, миелиновой обо­лочки и глии, повреждение одного из
элементов нарушает всю систему. Выделить группу демиелинизирующих забо­леваний
достаточно сложно, поскольку, по-видимому, нет болезней, при которых имеет
место только демиелинизация, обычно она сочетается с другими патологическими
измене­ниями.

В
связи с этим приняты следующие критерии демиели- низирующего заболевания:

1)
деструкция миелиновых оболочек нервных воло­кон;

2)
относительная сохранность других элементов не­рвной ткани (аксонов, нервных
клеток);

3)
периваскулярная инфильтрация воспалительны­ми клетками;

4)
особенности распределения повреждения — часто перивенозные и первично в белом
веществе в виде множественных небольших диссеминированных оча­гов или больших
сливных фокусов;

5)
относительное отсутствие валлеровского перерож­дения нервных волокон.

Авторы
подчеркивают, что на «языке неврологии» тер­мин демиелинизация имеет
приобретенный специфичес­кий смысл. Такое представление о демиелинизирующих
заболеваниях было высказано еще в 1961 г. С. М. Розег, разделившем эту группу
болезней на два типа.

Первый
тип был назван миелинокластическим, харак­теризовался разрушением нормально
сформированного ми­елина и встречался при всех приобретенных формах
демиелинизирующей патологии (истинные демиелинизи- рующие заболевания). Второй
тип, лейкодистрофический, характеризовался распадом миелина с наследственно
обус­ловленным дефектом и наблюдался при так называемых дисмиелиновых болезнях.
Аналогичный подход находим в работах А. П. Хохлова, Ю. Н. Савченко,
выделяю­щих демиелинизирующие заболевания и миелинопатии. Необходимо отметить,
что с течением времени состав бо­лезней, входивших в группу
демиелинизированных, ме­нялся, что связано с расшифровкой этиологии отдельных
форм.

Так,
подострый склерозирующий энцефалит Ван-Богар­та после открытия роли вируса кори
в его патогенезе стал рассматриваться в группе медленных инфекций. Адрено-
лейкодистрофия оказалась наследственной болезнью обме­на, относящейся к группе
пероксисомных болезней, посколь­ку вызывается мутацией гена (регион X^28),
кодирующего синтез интегрального белка пероксисом, мелких органелл клетки, в
которых осуществляется широкий спектр метабо­лических процессов.

Метахроматическая лейкодистрофия связана с генети­чески обусловленным
дефицитом цереброзидсульфатазы (ген локализован на 22^13.31-^

11.8. Синдром Гийена — Барре

(СГБ, острый полирадикулоневрит) — острая аутоиммунная воспалительная полирадикулоневропатия, проявляющаяся вялыми парезами, нарушениями чувствительности, вегетативными расстройствами.

Опубликовано в 1916 году и названо в честь двух французских врачей Жоржа Гийена и Жана Барре впервые описавших это заболевание

Этиология и патогенез

За 1-3 недели до проявления заболевания у большинства пациентов отмечают признаки инфекции желудочно-кишечного тракта или дыхательных путей. Чаще всего — после энтерита, вызванного Campylobacter jejuni (риск развития СГБ повышается примерно в 100 раз)[1][2][3]. Также это может быть инфекция, вызванная герпес-вирусами (цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр и др.), микоплазмами, гемофильной палочкой и др. В частности, Синдром Гийена — Барре может быть проявлением ВИЧ-инфекции[4]. Вероятно, перенесённая инфекция запускает аутоиммунную реакцию (иммунная система организма поражает собственные клетки). Эту же роль могут играть вакцинации, оперативные вмешательства, травмы периферических нервов. Аутоиммунная реакция против антигенов шванновских клеток и миелина приводит к отёку, лимфоцитарной инфильтрации и сегментарной демиелинизации корешков спинномозговых и черепных нервов. Реже атаке подвергаются антигены аксонов периферических нервов (при аксональном варианте синдрома).

Клиническая картина

Заболевание характеризуется относительно симметричной мышечной слабостью (вялый парез), которая типично начинается в проксимальных отделах мышц ног и через несколько часов или дней распространяется на руки. Часто слабость сопровождается парестезиями пальцев стоп и кистей[5]. Иногда слабость в первую очередь возникает в руках или одновременно в руках и ногах[6]. Повышается содержание белка в спинномозговой жидкости (начиная со 2-й недели заболевания). В тяжелых случаях возникают параличи дыхательных и краниальных мышц, главным образом мимических и бульбарных. Нередки боли в спине, плечевом и тазовом поясе, иногда иррадиирующие по ходу корешков, симптомы натяжения. Пациенты, особенно с сопутствующим сахарным диабетом, расположены к развитию пролежней. Часто отмечаются выраженные вегетативные нарушения: повышение или падение артериального давления, ортостатическая гипотензия, синусовая тахикардия, брадиаритмия, преходящая задержка мочи. Интубация или отсасывание слизи могут спровоцировать резкую брадикардию, коллапс и даже остановку сердца. Достигнув пика, симптоматика стабилизируется (фаза плато длится 2-4 недели), а затем начинается восстановление, которое может продолжаться от нескольких недель до 1-2 лет. Смерть возможна от дыхательной недостаточности, связанной с параличом дыхательного и/или бульбарного центров, пневмонии, тромбоэмболии лёгочных артерий, остановки сердца, сепсиса, но благодаря современным методам интенсивной терапии, прежде всего ИВЛ, летальность в последнее десятилетие снизилась до 5 %.

Лечение

Даже в лёгких случаях к синдрому Гийена — Барре в острой фазе следует относиться как к неотложному состоянию ввиду опасности быстрого развития тяжелой дыхательной недостаточности или нарушения сердечного ритма. Обязательна срочная госпитализация больных в отделения интенсивной терапии. В фазе прогрессирования — почасовое наблюдение за состоянием больного с оценкой дыхательной функции, сердечного ритма, артериального давления, состояния бульбарной мускулатуры, тазовых функций. Ранние признаки дыхательной недостаточности: ослабление голоса, необходимость делать паузы для вдоха во время разговора, выступание пота на лбу и тахикардия при форсированном дыхании, ослабление кашля. При бульбарном параличе бывают необходимы интубация и введение назогастрального зонда. Плазмаферез и иммуноглобулин внутривенно, способные ускорять восстановление и уменьшать остаточный дефект, особенно целесообразны в фазе прогрессирования (обычно в первые 2-3 недели от начала заболевания). Кортикостероиды не улучшают исход заболевания. В целях профилактики тромбоза глубоких вен голени (при плегии в ногах) назначают малые дозы гепарина или низкомолекулярный гепарин (фраксипарин). При парезе мимической мускулатуры необходимы меры по защите роговицы (закапывание глазных капель, повязка на ночь). Важное значение имеют ранние реабилитационные мероприятия, включающие массаж, лечебную гимнастику, другие физиотерапевтические процедуры (парафиновые аппликации, магнитотерапия, радоновые и сероводородные ванны, электростимуляция и др.).[источник не указан 988 дней]

Прогноз

Полное восстановление — в 70 % случаев, у 15 % больных сохраняются выраженные остаточные параличи, вызывающие инвалидизацию. В 2-5 % развивается рецидив и формируется хроническая рецидивирующая полиневропатия.

Известные люди, болевшие синдромом Гийена — Барре

Мортен Вигхорст — датский футболист

Аримура Рютаро — вокалист японской visual kei группы Plastic Tree[7]

Маркус Баббель — немецкий футболист

Скотт Маккензи — американский музыкант, исполнитель хита «San Francisco (Be Sure to Wear Flowers in Your Hair)»

Оскар Табарес — уругвайский футбольный тренер.

Андрей Курпатов — российский публицист, психотерапевт, телеведущий.

12. Мембранный транспорт и генерация мембранных потенциалов

Первичные активные катионные транспортеры активируют многие из основных функций нервной системы. Они превращают свободную энергию из гидролиза АТФ в электрохимическую энергию, которая хранится в градиентах трансмембранной концентрации Na +, K +, Ca2 + и протонов. Эти устройства хранения энергии используются сигнальными белками мембранных каналов, а также вторичными транспортерами, которые избирательно концентрируют многие другие ионы и молекулы. Вторичные транспортеры поддерживают множество различных нервных функций, таких как упаковка нейротрансмиттеров в везикулах и прерывание сигналов в синапсах. Также классифицируются как транспортеры — медиаторы — белки; они позволяют специфическим молекулам диффундировать через мембраны, часто под контролем регулятора, но неспособные «поднимать» транспорт (рис. 5-1). Что касается ионных каналов, которые при открытии позволяют рассеивать тысячи ионов на канал в миллисекундах (глава 6), транспортерам обычно требуется миллисекунды для перемещения ионов 1-3 или молекул в течение реакционного цикла в направлении подъема. Таким образом, транспортеры обычно экспрессируются с гораздо большей плотностью в мембранах, чем ионные каналы.

Первичные транспортеры, обсуждаемые в этой главе, относятся к трем отдельным геномным надсемействам, которые заметно отличаются по структуре и механизму реакции. Эти P-, V0V1- и ABC-суперсемейные элементы все катализируют реакции с АТФ, которые приводят к конформационным циклам для перемещения субстратов через мембраны и «в гору» до более высоких концентраций. Транспортеры типа Р имеют один и тот же общий механизм реакции. Большинство насосов, принадлежащих к надсемейству транспортеров P-типа, эволюционировали для создания градиентов катионов. В случае насосов Na +, K + P-типа Na +, концентрации Na + и K +  концентрации, генерируемые во всех эукариотических плазматических мембранах, представляют собой большое потенциальное хранилище энергии, которое используется для электрической сигнализации и для вождения вторичных транспортеров. Градиенты Ca2 + также генерируются транспортерами P-типа, но эти градиенты используются в основном для внутриклеточной сигнализации (глава 22). Структуры и механизмы реакции насосов Na +, K + и Ca2 + аналогичны и обеспечили понимание функционирования всего класса транспортеров P-типа. Из-за различий в роли двух различных катионов субстрата в его механизме реакции насос Na +, K + наиболее удобно иллюстрирует механизм насосов типа P. Насосы Na +, K + управляются циклом конформационных переходов, который обусловлен фосфорилированием их каталитических участков, активированным цитоплазматическим Na +, и гидролизом тех же фосфорилированных сайтов, активированных внеклеточным K + Рис. Цикл инициируется связыванием АТФ с каталитическим сайтом и цитоплазматическим связыванием Na + со всеми тремя ионофорическими сайтами. Каталитические сайты содержат аспартильный остаток, который становится фосфорилированным только тогда, когда все три связывания Na + связываются с ионами натрия. Фосфорилирование аспартила легко обратимо, когда молекула насоса находится в конформации Е1; то есть энергетические состояния E1-аспартилфосфатной связи и фосфатной связи АТФ аналогичны. Это продемонстрировано способностью фосфорилированного фермента рефосфорилировать ADP к АТФ в условиях, которые ингибируют стадию 3 в Рис. Однако активное формирование накачки аспартилфосфатной связи инициирует быстрый переход к конформации E2-P, в котором ионофорические сайты изменили свою избирательность, в результате чего три Na + выгружаются внеклеточно в обмен на связывание двух K +. Это инициирует гидролиз аспартилфосфатной связи в состоянии E2, который, в сочетании с связыванием АТФ, заставляет E2 возвращаться к E1. Вследствие этого ионофорические сайты выгружают два K + в цитоплазму. Связывание ATP инициирует следующий транспортный цикл. Эта реакция переноса может происходить со скоростью ≈10000 циклов в минуту. Как отмечалось выше, насос Na +, K + обменивает три Na + на два K + на транспортный цикл. Это создает чистый поток положительного заряда, который может генерировать электрогенный потенциал. Степень гиперполяризации мембраны насосом может быть оценена путем измерения снижения мембранного потенциала, создаваемого селективными ингибиторами Na +, K +, такими как уабаин. Электрогенный потенциал обычно мал, 10 мВ или менее, потому что противоположные ионные токи протекают через каналы или вторичные транспортеры в смежной мембране. Однако в некоторых нейронах и мышечных клетках гиперполяризация натрийского насоса может сократить продолжительность действия потенциала и способствовать отрицательным послепотенциалам. В сердечной мышце гиперполяризация из-за перекачки Na + происходит после устойчивого увеличения частоты следования импульсов и может быть фактором сердечных аритмий. [1].

Типы мембранных транспортных белков. Ионные каналы обеспечивают стробированные диффузионные пути через клеточные мембраны, которые регулируются мембранным напряжением, взаимодействиями с лигандами и / или фосфорилированием. Фасилитаторы или несвязанные транспортеры обеспечивают высокоселективные пути, например. для d-глюкозы или воды, но не связаны с источниками энергии и поэтому не могут концентрировать свои субстраты. Транспортеры, которые соединены с источниками энергии, могут изменять стабильное распределение их ионов субстрата и / или молекул. Вторичные транспортеры получают энергию от существующих ионных градиентов для переноса второго иона или молекулы в направлении, которое либо совпадает с (симпортом), либо противоположно (антипорту) с энергией иона. Первичные транспортеры соединяют химическую реакцию с конформационными переходами белка, которые подают энергию для получения градиентов концентрации одного или нескольких субстратов через клеточные мембраны. Для определения и классификации транспортных средств и каналов см. Онлайн-базы данных [41].

12.1. Na+/K+ АТФаза

Механизм АТФ-зависимого натриевого насоса. Последовательность этапов реакции обозначена большими стрелками. С левой стороны молекулы накачки находятся в конформации E1, которая имеет высокое сродство к Na + и АТФ и низкое сродство к K +. Ионофорические сайты доступны только с цитоплазматической стороны. Шаг 1. К + выгружается, когда метаболическая энергия добавляется к системе путем связывания АТФ. Шаг 2. Три связывания Na + и фермент обратимо фосфорилируют. Шаг 3. Конформационный переход от E1 ~ P к E2-P, показанный наверху, представляет собой «энергетический ход» насоса, в течение которого ионофорические участки с тремя связанными Na + становятся доступными внеклеточной стороне и уменьшают их сродство к Na +. Часть свободной энергии фермента ацилфосфата была рассеяна в этом процессе. Шаг 4. Три Na + диссоциируют из E2-P. Шаг 5. Два связывания K + и более свободная энергия рассеиваются по мере гидролиза фермента ацилфосфата. В этот момент два K + становятся жестко связанными («закупоренными»), а на этапе 6 E2 возвращается к E1, несущим K + к цитоплазматической стороне. Каждый шаг этого цикла экспериментально обратим.

Основная доля производства мозговой энергии потребляется насосом Na +, K +. Большая часть этого требуется для компенсации экструзии внутриклеточного Na +, который поступает через каналы во время электрической активности и через Na + -зависимые вторичные транспортеры при восстановлении нейротрансмиттера. Предполагая типичные значения градиентов концентрации Na + и K +, то есть [Na +] e / [Na +] i 12 и [K +] i / [K +] e 50, тогда ΔG составляет около 3,8 ккал (16 кДж) на моль Na + обменялся на K +. Гидролиз высокоэнергетической фосфатной связи АТФ может давать до 12 ккал / моль в физиологических условиях, что позволяет обмен примерно на три эквивалента катиона для каждого моля гидролизата АТФ. Из этой стехиометрии видно, что химическая свободная энергия гидролиза АТФ должна использоваться с эффективностью 95% (3 × 3,8 / 12) для работы натриевого насоса в физиологических условиях. Другие процессы, использующие хранилища энергии, перечислены в таблице 31-1. 

Энергетические затраты
мозга

Функции

Энергетические
затраты (% от общей энергии)

Сигнальная функция

75

Потенциал
действия

35.3

Постсинаптические
рецепторы

25.5

Потенциал покоя

9.8

Рециркуляция
глутамата

2.3

Постсинаптический
Ca2+

2.3

Основная
клеточная активность

25

Обмен
фосфолипидов&стабидизация мембран

≈5

Круговорот белков и
олигонуклеотидов

2

Аксональный
транспорт

*

Протонные течи в митохондриях

†


Источник: adapted from Attwell and Laughlin [1].
*Энергетические
затраты неизвестны.
†Значения не известны для мозга, но
в других они тканях равны 20%

Na, K-АТФаза представляет собой гетеродимер, состоящий из каталитической α-субъединицы и вспомогательной β-субъединицы. Четыре изоформы α-субъединицы и три β-субъединицы выражены у млекопитающих. Три изоформы α-субъединицы экспрессируются в мозге и будут обсуждаться в более позднем разделе. Β-субъединицы (≈40 кДа) являются монотопными гликопротеинами и обладают некоторыми характеристиками молекул клеточной адгезии. По крайней мере, одна из трех изоформ β-субъединицы должна быть коэкспрессирована для того, чтобы транслоцировать α-субъединицу из эндоплазматического ретикулума (ER) в плазмалемму. Три изоформы β-субъединицы имеют примерно 45% идентичности последовательности. Β1 наиболее выражен [2]. Β2 первоначально описывался как «молекула адгезии на глие» (AMOG), поскольку он временно экспрессируется на поверхности мозжечка Bergmann glia во время дифференциации клеток гранул. По мере взросления мозга он широко выражается на астроцитах и ​​исчезает из большинства нейронов. Специфическая изоформа β-субъединицы в паре с α-субъединицей мало влияет на параметры насоса [3]. Однако различные β-изоформы могут влиять на конечную клеточную и субклеточную локализацию насосов Na + [4]. Существуют также γ-субъединицы Na +, семейства протеолипидов ≈15 кДа, которые могут связываться с α-субъединицами натрия. Однако они не нужны для активности насоса и не экспрессируются во всех клетках. Γ-субъединицы классифицируются как члены семейства генов FXYD, а некоторые из них экспрессируются в мозге [5]. Почечная экспрессирует почти исключительно Na +, K + насосы с α1-субъединицами на функционально разнообразных сегментах нефрона, но разные γ-субъединицы выражены в разных сегментах. Из этого следует, что различные γ-субъединицы оптимизируют натрий-насос для работы в различных ионных средах [6]. 

В центральной нервной системе Na, K-АТФаза наиболее выражена в регионах, где ожидаются высокие уровни обмена Na + / K +. К ним относятся аксональные терминалы, узлы Ранвье, дендритные процессы и нейронная сома, но не в оболочках миелина. В спинном мозге экспрессия нейрона α1 ограничена набором расположенных в боковом направлении передних роговых клеток и промежуточных клеток грудного корня. Различные клетки ганглиозного дорзального корня экспрессируют α3 самостоятельно или вместе с α1, но не экспрессируют только α1. В эпигенетическом пигментном эпителии и сосудистой оболочке саркоидной мембраны насос Na + наиболее сконцентрирован на апикальных (просветных) поверхностях (рис.5-3). С этими исключениями эпителиальные клетки, адаптированные для секреции или реабсорбции, экспрессируют Na + насос исключительно на базалатеральных или абламинальных поверхностях. 

Na, K-АТФазы изменяются с развитием, старением и деменцией. Активность Na, K-АТФазы относительно общего белка увеличивается примерно в десять раз непосредственно перед стадией быстрого миелинизации у крыс. Это происходит через 2-12 дней после дня и соответствует времени глиальной пролиферации, разработке нейронных и глиальных процессов и увеличению нейрональной возбудимости. Нейроны могут играть роль в повышении глиальной экспрессии изоформы α2 во время пиковых периодов миелинизации, и эффект, вероятно, зависит от контакта [7]. Изменения в развитии Na, K-АТФазы в мозге, по-видимому, зависят от тиреоидных влияний. Культуры глиальных клеток из 1-дневного мозга крыс выражают постепенно возрастающие количества изоформ α1, α2, β1 и β2 в зависимости от увеличения воздействия трийодтиронина [8]. В церебральной коре человека (рис.5-4) и крысе α3 мРНК находится в кластеризации над пирамидальной и другой нейронной сомой, тогда как α1 мРНК распределяется диффузно через нейропил. У лиц без сутенеров пожилых людей экспрессия α1 мРНК существенно не изменяется, хотя имеются значительные, но небольшие сокращения в α3 мРНК нейрональной перикарьи. Напротив, при деменции болезни Альцгеймера (глава 47) содержание α3 мРНК в нейрональной перикарье и нейропиле заметно снижается в начале нейродегенеративного процесса до дистрофических изменений нейронов (рис.5-4). 

РИСУНОК 5-5. В эпителиальных клетках почек, которые экспрессируют только изомер α1, понижающую регуляцию Na, K насосов можно инициировать дофамином посредством активации GPCR эндоцитоза, и это контролируется фосфорилированием одного Ser-остатка в N- терминалы α-субъединиц Na, K-АТФазы для интернализации. Анализ мутаций предполагает, что активация PI3K-IA происходит от ее связывания с богатым пролином доменом, присутствующим в α-субъединице Na, K-АТФазы, но которая становится доступной только для киназы после Ѕ-PKC-зависимого Ser-фосфорилирования. Активация PI3K-IA набирает адаптеры AP-2, которые переносят везикулы плазматической мембраны в ранние эндосомы. Таким образом, Na, K-АТФаза служит своим собственным каркасом, организуя рецепторные сигналы, которые в конечном счете снижают его активность. Серотонин, действуя через GPCR, может активировать фосфорилирование β-PKC двух серинов в N-концах эндоцитированных Na-1-субъединиц Na, K-АТФазы. Это, очевидно, рекрутирует AP-1 адаптеры, которые инициируют повторное включение насосов Na, K в плазматическую мембрану. Однако в случае культивируемых стригальных колючих нейронов, которые экспрессируют все три изоформы Na, K-насоса, регуляция является более сложной: хотя допамин продуцирует понижающую регуляцию на основе эндоцитоза, это может быть предотвращено глутаматом, а глутамат может приводить к активации чистого насоса путем набора α2-изоформы [20]. (Адаптировано с разрешения на фиг.4 ссылки [83]).

Изоформы α-субъединицы представляют собой продукты отдельных генов, которые отличаются по 5′-фланкирующим регуляторным последовательностям. Они могут усилить или затруднить сборку комплекса пренициации РНК-полимеразы и соответствующих факторов транскрипции [9]. Выражение физиологической изоформы зависит от типа и зрелости клеток. В сердце крысы преобладающая форма переходит от неонатального α3 к взрослым α2. Изоформа α3 экспрессируется главным образом в взрослых нейронах и неонатальных кардиомиоцитах. Ген α3 демонстрирует три позитивно регулируемых цис-элемента, которые связывают NP-Y, Sp1 и Sp2 [10]. Специфичность нейронов, по-видимому, связана с нейрон-ограничительным элементом глушителя и положительно действующим цис-элементом [11]. «Базальный промотор», необходимый для конститутивной экспрессии гена α1, представляет собой позитивный регуляторный элемент, называемый ARE [12], содержащий сайты связывания для нескольких факторов транскрипции, включая элемент, чувствительный к цАМФ (CRE). CRE происходит внутри промоторов многих генов cAMPinducible и может взаимодействовать с CRE-связывающим (CREB) и CRE-модулятивным (CREM) белками и с активирующим транскрипционным фактором (ATF) -1. Это подгруппа в семействе лейцин-молнии, определяемая их сходством аминокислотной последовательности и способностью димеризоваться друг с другом. Сайт CRE регулируется несколькими путями, в том числе cAMP, Ca2 + и трансформирующим фактором роста (TGF) β. Фосфорилирование ATF-1 и CREB с помощью PKA или PKC усиливает их связывание с сайтом ATF / CRE и может потребоваться для транскрипции гена AT1 α1 [13]. Na, K-АТФаза подвержена гормональной регуляции. В гиппокампе крысы зубчатые гранулированные клетки экспрессируют изоформы α1 и α3, а у крыс с надпочечниками — альдостерон может избирательно регулировать α3 в этих нейронах. Однако в других кортикальных нейронах, которые экспрессируют обе мРНК, альдостерон не влияет ни на [14], а в почках альдостерон регулирует уровень экспрессии α1. Регулирование Isoform альдостероном, по-видимому, определяется местными факторами, такими как тип клеток и местоположение. Эти положительные или отрицательные локальные факторы в регуляции генов были названы «клеточным контекстом». Белковая система цАМФ или CREB также взаимодействует с системой рецепторов минералокортикоидов для модификации транскрипции α-субъединицы [15]. В крысиной коре почки альдостерон увеличивает α-1 субъединичную мРНК, и это, как было показано, происходит непосредственно из-за альдостерона, а не с увеличением потока Na + [16]. Альдостерон также усиливает мРНК изоформы α3 и β1 в мозге крыс надпочечников [17]. Na + также может регулировать экспрессию Na, K-pump. Изменения в локальной ионной среде за счет изменений в цитоплазматическом Ca2 + и Na + могут влиять на экспрессию Na, K-насоса через ранние ответы генов [18]

12.2. Регуляция Na+/K+

Активность Na, K-насоса может контролироваться быстрым удалением эндоскота и инсерцией в ответ на GPCR-регулированное фосфорилирование α-субъединиц. Например, почечная проксимальная канальцевая эпителия выделяет допамин, который действует на аутокрин-D1-подобные рецепторы для удаления насосов Na, K из их базолатеральной плазматической мембраны (рис.5-5). Эндоцитоз насосов инициируется фосфорилированием в ser-18 его α1-субъединицы с помощью ζ-PKC, что позволяет взаимодействовать PI3KIA с α-субъединицей и AP-2, тем самым индуцируя связывание клатрина (см. Гл. 9). Ультрарегуляция насосов Na, K путем рекрутинга требует α1-фосфорилирования как ser-11, так и ser-18, который может быть через β-PKC в ответ на активированные серотонином или ангиотензином GPCR, что приводит к связыванию AP-1. Другой путь активации для рекрутирования Na, K-насоса в плазматические мембраны, по-видимому, включает фосфатирование субъединицы α1 на tyr-527 [19]. Эндоцитоз и рекрутирование насосов Na, K происходит в первичных изолятах полосатых нейронов. Однако в этих нейронах только две субъединицы были удалены в ответ на допамин, тогда как субъединицы α1 были выборочно завербованы в ответ на глутамат [20]. Сотовые и субклеточные распределения изоформ α-субъединиц дают ключ к их различным физиологическим функциям. Четыре изоформы демонстрируют примерно 85% идентичности последовательности. Наиболее существенные различия наблюдаются в их N-концевых областях и в последовательности с 11 остатками большой цитоплазматической петли. При измерении в культурах клеток изоформы отличаются по своей видимой аффинности для внутриклеточного Na + (α1 <α2 <α3) [21] и внеклеточного K + (α3 <α2 = α1) [22]. Во взрослых тканях α1 является основной изоформой в большинстве клеток и функционирует как изомера «домашнего хозяйства» или «объемной экстракции Na». Изоформы α2, α3 и α4 подвержены уникальным формам регуляции и субклеточной локализации. У взрослых млекопитающих мозг α1 экспрессируется как в нейронах, так и в глии, α2 выражается в глии и некоторых нейронах, а α3 выражается в большинстве нейронов. В тканевой культуре астроциты, нейроны гиппокампа и артериальные миоциты все экспрессируют α1 диффузно в своей плазмалемме. Напротив, иммуноцитохимически окрашенные α2 в астроглии и α3 в миоцитах и ​​нейронах показывают ретикулярные структуры и колокализуются с Na + / Ca2 + -обменником (NCX) (фиг.5-6). Эти ретикулярные картины плазмалеммы совпадают с закономерностями окрашивания для соединительных комплексов на саркоплазматическом ретикулуме, а также в астроглии и нейронах, соединительных комплексах на эндоплазматическом ретикулуме [23]. [Na +] и, во-вторых, увеличивают цитозольный [Ca2 +], который затем увеличивает сократительную способность сердечной мышцы. Это предполагаемый кардиотонический механизм наперстянки и родственных кардиостероидов. 

Генетические данные подтверждают важность координированного экспрессии и распределений изоформ α2 или α3 Na + / K + с насосами Na + / Ca2 + (NCX) и Ca2 + для работы в возбудимых и сократимых клетках: удаление одной копии насоса α2 Na + / K + ген у мышей приводит к увеличению сократительной силы в сердечной и скелетной мышцах, в то время как делеция одной копии гена α1 приводит к уменьшению сократительной силы [25]. В астроцитах крысиного зрительного нерва делеция α2-гена или ауабаиновой обработки клеток, экспрессирующих α2, приводит к увеличению ответов «емкостного входа в кальций», которые отражают снижение способности быстро удалять цитозольный Ca2 + [26]. 

Насосы Na, K могут функционировать в качестве преобразователей сигналов. Как обсуждалось выше, кардиоактивные стероиды уже давно используются для увеличения сердечной силы. Это происходит потому, что они ингибируют Na + / K + насосы, увеличивая таким образом цитоплазматический [Na +], замедляя активность Na + / Ca2 + -обменника и увеличивая цитозоль [Ca2 +]. Эти натриевые насосы имеют эволюционно консервативный и высокоселективный сайт связывания кардиоактивных стероидов, что побудило поиск возможного эндогенного «уабаин-подобного вещества» или OLS. Фактически такие вещества были идентифицированы в головном мозге, коре надпочечников, плазме и моче, хотя и при очень низких концентрациях. Повышенные уровни OLS были связаны, экспериментально и клинически, с сохранением соли, гипертонией и гипертрофией сердца. Их химические структуры очень похожи на уабаин [27]. Недавняя работа связана с кардиоактивным связыванием стероидов с натриевым насосом, причем не только с ингибированием накачки, но также с активацией сигнального каскада протеинкиназы (ERK), вызванного внеклеточным рецептором. После контакта с сердечками крыс с положительной инотропной дозой уабаина содержание фосфорилированного / активированного ERK1 / 2 увеличивается в два-три раза, тогда как Src и α2-изоформа Na, K-АТФазы увеличиваются на 50-60% в изолированных кавеолах. Изолированные обогащенные кавеолином мембранные фракции из миоцитов сердца крысы содержат почти все кардиоспецифичные кавеолин-3, 20-30% от общего количества натриевых насосов, и они обогащены сигнальными белками, Src, рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) и ERK1 / 2 [28]. Такие наблюдения предполагают, что OLS может действовать в системах сигнализации с участием некоторых из этих белков.

12.3. Ca2+ ATФазы

ATP-зависимые насосы Ca2 + и антипортеры Na +, Ca2 + действуют сообща, чтобы поддерживать низкую концентрацию свободного цитозольного Ca2 +. Концентрация цитозольного свободного иона кальция [Ca2 +] i в нестимулированных клетках составляет от 10-8 до 10-7 моль / л, что более чем в 10 000 раз ниже, чем внеклеточный свободный Ca2 +. Большинство внутриклеточных Ca2 + хранится в эндоплазматическом ретикулуме. Поскольку цитоплазматический [Ca2 +] имеет множество различных внутриклеточных сигнальных функций, его регуляция является сложной. и его обесценение может быть катастрофическим (рис.5-7). Первичный переносчик Ca2 + плазменной мембраны (PMCA) представляет собой насос P-типа с высоким сродством к Ca2 + (Km = 100-200 нмоль / л), но относительно небольшую транспортную емкость [19]. 

РИСУНОК 5-7 Гомеостаз кальция. На рисунке ионы кальция представлены заполненными красными кругами. Ca2 + поступает в клетки через различные каналы, контролируемые лигандом и напряжением, но базальный цитоплазматический свободный Ca2 + поддерживается на уровне менее микромолярного. Цитоплазматический Ca2 + регулируется координатами Na + / Ca2 + антипортером в плазменных мембранах и Ca-АТФазами P-типа в плазматических мембранах и эндоплазматическом ретикулуме. Движущей силой для обмена Na + / Ca2 + антипортером является направленный внутрь Na + градиент, который поддерживается α2 или α3 Na, K-ATPases. Митохондрии могут временно участвовать в гомеостазе Ca2 +, если мощности этих других систем превышены. ER-накопители Ca2 + могут выделяться вторыми мессенджерами, такими как IP3 или Са2 +, в ответ на различные рецепторные системы.

Стехиометрия PMCA представляет собой один Ca2 +, переносимый для каждого гидролизата ATP. Эти насосы, вероятно, не выполняют объемные движения Ca2 +, но наиболее эффективны при поддержании очень низких концентраций цитозольного Ca2 + в покоящихся клетках. Отличительной характеристикой PMCA является то, что в дополнение к связыванию Ca2 + в качестве субстрата они дополнительно активируются связыванием Ca2 + / кальмодулина. Эффект связывания кальмодулина заключается в увеличении сродства сайта Ca2 + субстрата в 20-30 раз. Этот механизм взаимодействия с высокой степенью кооперации делает PMCA очень чувствительным к небольшим изменениям в [Ca2 +] i. Группа из по меньшей мере пяти PMCA образует мультигенную семью. Три изоформы, PMCA1-3, встречаются в головном мозге, и каждый из них имеет различное распределение [20]. Глазные эндоплазматические ретикулярные кальциевые насосы (SERCA), обнаруженные в головном мозге, были впервые идентифицированы в саркоплазматическом ретикулуме. Три изоформы SERCA представляют собой продукты отдельных генов: SERCA-1 выражается в скелетной мышце с быстрым подергиванием; SERCA-2a в сердечной / медленной мышце; SERCA-2b, альтернативно сплайсированная форма, выражается в гладкомышечных и немышечных тканях; SERCA-3 экспрессируется в эндотелиальных, эпителиальных и лимфоцитарных клетках и тромбоцитах. SERCA-2b является основной формой, выраженной в мозге, преимущественно в нейронах. Уникальные структурные данные высокого разрешения, доступные для насоса SERCA1a Ca2 +, освещают структуру всех транспортеров P-типа. 

РИСУНОК 5-8. Структуры кальциевого насоса SERCA1a: E1 (Ca) 2 были получены из кристаллов, образованных в присутствии Ca2 +; E2 был получен из кристаллов, образующихся в отсутствие Ca2 + и в присутствии селективного ингибитора тапсигаргина [84]. Две конформации рассматриваются в плоскости, перпендикулярной (сверху) и параллельной внутри (внизу) липидного бислоя. Десять трансмембранных сегментов нумеруются в порядке от N- до С-конца и окрашены последовательно от синего до красного. Пурпурные сферы представляют собой два Са2 + -связывающих участка в структурах E1, а на нижних рисунках боковые цепи, которые взаимодействуют с Ca2 +, показаны в форме палочки для обеих конформаций. На верхних фигурах N, A и P цитоплазматические домены окрашены в пурпурный, оранжевый и зеленый цвета. Аспартильный остаток D351, который фосфорилирован и дефосфорилирован в каждом цикле накачки, показан как модель заполнения пространства. (Модели, построенные из баз данных базы данных белка 1eul и 1iwo с использованием DeepView 3.7.) [85].

В отличие от насоса Na, K, каталитическая субъединица насосов SERCA Ca2 + активна и не требует связывания с другой субъединицей. Однако сердечная изоформа SERCA-2a ассоциируется с небольшим мембранным белком, фосфоламбаном, который может регулировать силу сердцебиения и скорость. Механизм реакции Ca2 + -pump по существу такой же, как и на рис. 5-2, для насосов Na, K, за исключением того, что два цикла Ca2 + обмениваются в каждом цикле, возможно, для четырех протонов. Первичные последовательности для α-субъединиц Na, K- и H, K-ATPases могут быть наложены на эти структуры Ca2 + -pump с небольшими корректировками, необходимыми для малых удалений и вставок. Обратите внимание, что на рис. 5-8 катионы субстрата связаны с ионофорическими сайтами, состоящими из боковых цепей, образованных четырьмя смежными трансмембранными спиралями, и что конфигурации E2 этих спиралей повернуты относительно конфигураций E1. Изучение путей этих спиралей через двухслойный слой не обнаруживает никакого очевидного «канала» через мембрану. Это согласуется с исследованиями механизма реакции, которые показали, что на последовательных этапах цикла катионы либо имеют доступ только с одной стороны мембраны, либо «закупорены» внутри молекулы насоса. P-насосы имеют три четко демаркационных цитоплазматических домена, которые на рис. 5-8 окрашены в пурпурный (N или нуклеотидный связывание), оранжевый (P или фосфорил) и зеленый (A или активатор). Обратите внимание, что трансмембранная спираль 5, которая вносит вклад в ионофорический домен, простирается в виде спирали хорошо в цитоплазматический домен Р, превращаясь в структуру β-листа только на ее границе с «сигнатурной последовательностью», ICSDKTGTL. Он сохраняется во всех P-насосах и включает аспартильный остаток (заполненный пробелом остаток на рис. 5-8), который реагирует с АТФ и водой в каждом каталитическом цикле. Насыщенные и кальциевые насосы могут быть изолированы до почти чистоты и по-прежнему демонстрируют большую часть биохимических свойств «нативного» насоса. Некоторые кинетические свойства этих насосов в «нативных мембранах» изменяются или исчезают по мере очистки мембранных препаратов. Например, при измерении в неповрежденных мембранах временные зависимости фосфорилирования и дефосфорилирования каталитических центров накачки проявляют двухфазный быстрый медленный переход скорости; эта характеристика постепенно исчезает, так как мембраны обрабатываются мягкими моющими средствами. Одно из предложенных объяснений состоит в том, что, когда насосы начинают циклироваться, каталитические субъединицы связываются с более высокими олигомерами, которые могут обеспечить более эффективную передачу энергии из АТФ в процесс переноса ионов [29, 30]. Некоторые структурные данные показывают, что насосы Na, K существуют в клеточных мембранах как мультимеры (αβ) 2 [31]. 

Медные транспортеры P-типа важны для нервной функции. Болезни Вилсона и Менке имеют основные неврологические компоненты (глава 45). Ген болезни Вильсона кодирует транспортер, выраженный главным образом в печени, который, вероятно, функционирует в экскреции Cu2 +. Ген заболеваемости Menke кодирует тесно связанный транспортер, который регулирует абсорбцию Cu2 + в кишечнике [32].

12.4. V0V1-ПРОТОННЫЕ НАСОСЫ

V-ATPase накачивает протоны в органеллы, из Голджи. Его специализированная нейронная функция — генерировать электрохимический градиент, который активирует H + -антипортеры, которые загружают нейротрансмиттеры в пресинаптические везикулы (глава 10). Структура V0V1 этих насосов (фиг.5-9) аналогична структуре синтаз F0F1-ATP и они прокачивают протоны с помощью аналогичного ротора и механизма статора. В отличие от F0F1, животные которого выражаются только в митохондриях, особая органелла Гольджи, цели которой V0V1 зависит от изоформы субъединицы a, которая экспрессируется [33].

РИСУНОК 5-9 Структурная организация везикулярного протонного насоса V-ATPase: V-ATPase состоит из множества субъединиц, организованных, как показано цветовым кодированием: цитоплазматический домен V1 содержит восемь различных субъединиц (A-H) с тремя копиями связывающих субъединиц А и В АТФ; мембранный домен, называемый V0, представляет собой гексамерное кольцо, состоящее из субъединиц протеолипидов (5 c и 1 c ») и одиночных копий субъединиц a и d. Функционально V-ATPase состоит из ротора (белая надпись) и домена статора (черная надпись). Ротор состоит из гексамерного протеолипидного c-кольца и стебля из субъединиц D и F; статор состоит из оставшихся субъединиц, которые прикреплены к мембране через субъединицу a. Экспрессия различных субъединиц изоформы преследует VATPase для разных мембран. АТФ-связывание и гидролиз тремя субъединицами A, по-видимому, действуют на субъединицу D, чтобы индуцировать вращение через асимметричные конформационные переходы, как описано для синтазы F0F1 ATP. Вращение гексамерного c-кольца транслоцирует протоны из цитоплазматической границы гексамера протеолипида в просвет синаптических или везикул, полученных из Гольджи. Область V1 обратимо диссоциирует в физиологических условиях для регулирования активности V-АТФазы. (С разрешения ссылки [86].)

12.5. Транспортеры ABC

Транспортеры ABC являются продуктами одного из крупнейших надсемейств генов. Каждый из них состоит из двух цитоплазматических нуклеотидсвязывающих доменов (NBD) и двух трансмембранных доменов (TMD). NBD высококонсервативны в семействе ABC и содержат мотивы, типичные для сайтов ATPbinding, тогда как структуры TMD изменяются, вероятно, потому, что они адаптированы к широкому спектру субстратов. У эукариот C-конец каждого NBD связан с TMD. В некоторых случаях функциональная единица (NBD-TMD) 2, а в других, первая TMD ковалентно связана со вторым NBD. Определены трехмерные структуры нескольких АВС-транспортеров из прокариотов. На рис. 5-10 сравниваются структуры NBD из почти идентичных транспортеров из Vibrio cholerae и Escherichia coli, которые кристаллизовались с их TMD в двух «закрытых» и «открытых» конформациях соответственно. 

РИСУНОК 5-10 (A) Структура транспортера ABC с множественной лекарственной устойчивостью, VC-MsbA, выраженная Vibrio cholerae. Взгляните в отверстие камеры (вид сбоку). Трансмембранный домен (TMD), внутриклеточный домен (ICD) и нуклеотидсвязывающий домен (NBD) окрашены в красный, синий и голубой. Отображаются трансмембранные и NBD-спирали, а соединительные петли показаны зеленым цветом. Цикл, соединяющий α- и β-домены NBD, показан оранжевым. АТФ-связывающие β-листы выделяются желтым цветом. Коричневые линии указывают приблизительное расположение клеточной мембраны. (B) Соответствующий вид очень сходного АВС-транспортера, выраженного Escherichia coli, Eco-MsbA. Получены кристаллы этих двух белков, которые имеют соответственно закрытые и открытые конформации. (С разрешения на фиг.2 ссылки [87].)

Гипотетически, субстрат будет приобретаться и транспортироваться в результате активизации конформационного цикла, связывая его с гидролизом АТФ. В замкнутой конформации (рис. 5-10А) две NBD-домены связываются друг с другом и, как показано на рисунке 5-11, нуклеотидное связывание происходит в карманах, образованных между этими двумя доменами. 

РИСУНОК 5-11 Ленточная диаграмма димера NBD (PDB 1f30). β-нити изображаются стрелками и α-спиралями в виде спиральных лент. Два нуклеотида, показанные как модели палочек, связываются, чтобы сформировать часть интерфейса, которая стабилизирует димерное взаимодействие. (С разрешения на фиг.5 справки [88].)

Стехиометрия и нуклеотидная селективность этих связывающих карманов были определены для АВС-транспортера, который функционирует для экспорта пептидов из дрожжевых митохондрий [34]. Результаты этого исследования привели к тому, что предложенный реакционный цикл был описан и описан на рисунке 5-12. 

РИСУНОК 5-12. Модель последовательного зажима для цикла ATPase транспортера ABC Mdl1p. Связывание АТФ (этап 1) на доменах NBD обоих мономеров индуцирует образование димера (стадия 2). После гидролиза АТФ с помощью первого NBD (стадия 3) сначала выделяют либо Pi (этап 4), затем гидролиз второго ATP (этап 5), так и высвобождение второго Pi (этап 8) или второй ATP представляет собой сначала подвергают гидролизу (стадия 6), а затем обе фосфаты освобождают (этапы 7 и 8). После того как оба АТФ гидролизуются до АДФ и оба фосфата высвобождаются, димерный комплекс диссоциирует (этап 9) и АДФ (этап 10) высвобождается. Цикл гидролиза может снова начаться с связывания АТФ. (С разрешения на фиг.7 ссылки [34].)

ABCA1 функционирует, чтобы транслоцировать холестерин и фосфолипиды наружу через плазматическую мембрану после их доставки во внутренний лист плазменной мембраны через везикулярные пути [35]. Это происходит в астроцитах и ​​развивающихся нейронах. Астроциты также секретируют апоЕ. Внеклеточный apoE связывается и взаимодействует с ABCA1 для стимулирования холестерина и оттока ПК из культивируемых астроцитов с помощью механизма, который приводит к стабилизации апоЕ HDL-подобными частицами (см. Рис. 2-7). В отсутствие аполипопротеина ABCA1 быстро протеолизируется кальпаином с T1 / 2, содержащим приблизительно 20 минут в некоторых клетках. Однако аполипопротеины защищают ABC1A от кальпаина и повышают его уровень экспрессии [36]. Таким образом, взаимодействие аполипопротеина с ABCA1 является частью регуляционного процесса оттока холестерина. Тесно связанный транспортер ABCA2 экспрессируется в олигодендроцитах и ​​заметно усиливается во время миелинизации [37]. 

Другое подсемейство ABC, белки с множественной лекарственной устойчивостью (MDR), может «переворачивать» амфипатические молекулы, включая мембранные фосфолипиды и сфинголипиды, от внутреннего к внешнему лифту плазматических мембран [38]. Один член MDR3 может избирательно транспортировать фосфатидилхолин [39]. MDR1or ‘P-гликопротеин’ является классическим MDR, состоящим из двух кассет внутри одной пептидной цепи. Выкачивая лекарства из клеток, повышенная экспрессия во время химиотерапии может снизить хемочувствительность раковых клеток. P-гликопротеин экспрессируется в высоких концентрациях в просветных мембранах мозговых капилляров [40] и, вероятно, объясняет многие функции исключения лекарств гематоэнцефалического барьера. Адренолеодистрофия и синдром Зеллвегера (глава 41) являются результатом дефектов в двух разных генах, которые определяют белки «одной кассетой», нацеленные на пероксисомы.

12.6. Вторичный активный транспорт

РИСУНОК 5-13 (А, В). Структура транспортера глутамата. Этот переносчик бактериальных глутаматов представляет собой первую модель с высоким разрешением для переноса глутамата [88]. Данные рентгеновского излучения указывают на тримерную структуру. (A) Вид тримера внеклеточно и перпендикулярно бислою. (B) Вид из двухслойной плоскости. Тример образует глубокую миску, которая позволяет внеклеточным растворам получить доступ к внеклеточному сайту связывания глутамата, расположенному вблизи центра двухслойной плоскости. Спиралью, представленную цветными цилиндрами, входят в структуру ионофорических сайтов, которые включают в себя трансмембранные спирали 7 и 8 и две петли повторного входа, HP1 (желтый) и HP2 (красный), которые поступают с противоположных сторон чаши. Объектами, отмеченными «Плотность», являются глутаматы, связанные на ионофорических сайтах. Авторы обсуждают эту структуру в терминах модели, в которой каждый связанный глутамат переносится в цитоплазму путем обязательной связи с симпортом 3 Na + и 1 H +. (С разрешения со ссылкой [88].) (C) Процессы, связанные с поглощением и упаковкой нейротрансмиттеров на нервных окончаниях. Концентрация в цитоплазме достигается с помощью симплексоров Na + с высокой аффинностью и специфичностью для нейротрансмиттера в плазмалемме. Как указано красным, μm внеклеточный глутамат концентрируется в мм в цитоплазме и примерно до 200 мм в везикулах. Синаптические пузырьковые мембраны содержат протонный насос V-ATPase (рис. 5-9) и хлоридные каналы, которые вместе подкисляют пространство внутреннего везикула и генерируют протонный градиент, который управляет селективными нейротрансмиттерами.

Вторичные транспортеры используют энергию, хранящуюся в градиентах ионов, для переноса других ионов и молекул. Многие из них являются симпортерами или антипортерами, связанными с Na + или протонными градиентами (фиг.5-1). Однако ситуация часто бывает более сложной, с участием более одного ионного градиента. Недавно была принята более систематическая номенклатура для вторичных перевозчиков. Он основан на геномных анализах эволюционных отношений между этими транспортёрами, которые являются членами большого «семейства растворенных носителей» (SLC) [41]. Примеры обсуждаются в следующих разделах. Восстановление нейротрансмиттеров из синаптических щелей и их хранение в цитоплазматических везикулах осуществляется тандемными действиями вторичных транспортеров в плазме и везикулярных мембранах. Натрий-зависимые симпортеры опосредуют повторный захват нейротрансмиттера от синаптических расщелин в нейроны и глии, тогда как прондезависимые антипортеры концентрируют нейротрансмиттеры из нейронной цитоплазмы на синаптические везикулы (рис. 5-13). 

В то время как степень требований к метаболизму мозговых энергий обратного захвата нейротрансмиттера по-прежнему несколько противоречива, это в значительной степени способствует увеличению метаболизма, связанного с нейронной активностью [42] (см. Главу 31). Существует два разных подсемейства Na + -зависимых транспортеров, которые функционируют в плазменных мембранах. Одно подсемейство SLC6 характеризуется 12 трансмембранными сегментами и включает (Na +, Cl-) -зависимые транспортеры для гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), глицина, норэпинефрина, допамина, серотонина и гистамина. Другое подсемейство SLC1 включает в себя Na + -зависимые глютаматные транспортеры. Он охватывает некоторые переносчики амино- и карбоновой кислоты, включая переносчики глутамата, которые экспрессируются в бактериях. Данные рентгеновской дифракции получены из кристаллов одного из них [43] (рис. 5-13). Анализ множественных последовательностей последовательностей указывает на то, что эта молекула имеет высокую степень структурного сходства с переносчиками глутамата, которые выражены в мозге. Кажется, что каждая субъединица содержит ионофорический сайт, который может связывать глутамат, вероятно, в сочетании с тремя Na + и одним H +. Этот сайт расположен вблизи центральной плоскости бислоя и включает в себя две из восьми трансмембранных спиралей плюс две «петли повторного входа», по одному с каждой стороны, которые могут выступать в качестве «ворот доступа», которые открываются последовательно, чтобы разрешить связывание и диссоциацию внутри каждый транспортный цикл. Транспортеры глутамата в головном мозге кодируются пятью различными, но тесно связанными генами, SLC1A1-4 и SLC1A6. Существует несколько тривиальных имен для каждого из соответствующих белков. Транспортеры могут сопоставлять один Glu с тремя Na + и одним H + и антипортами K + в каждом цикле, но они отличаются своим клеточным выражением. Различные изоформы имеют различные регуляторные взаимодействия и выражены в разных типах клеток. Астроциты восстанавливают большую часть синаптически высвобожденного глутамата через транспортеры GLT1 / EAAT2 (SLC1A2) и GLAST / EAAT1 (SLC1A3). Они превращают большую часть этого в глутамин, который рециркулируют в нейроны (см. Chs 15 и 31), вероятно, с помощью Na + или H + -связанных членов семейства генов SLC38. Мутантная форма SLC1A2 ассоциирована с амиотрофическим боковым склерозом (см. Гл. 44). Мыши [34] и крысы [35] с дефицитом GLAST или GLT-1 имеют повышенный внеклеточный глутамат, а у мышей — летальные судороги [44]. Регулирование концентрации глутамата представляет особый интерес, поскольку его внеклеточное накопление является фактором различных патологий (см. Главу 32). В то время как общая концентрация глутамата в мозге составляет около 10 ммоль / л, внеклеточный глутамат, измеряемый микродиализом in vivo, обычно составляет всего 3-4 мкмоль / л. Глутамат в синаптической щели должен поддерживаться в еще более низких концентрациях в состоянии покоя. При использовании «нормальных» мембранных потенциалов и концентраций ионов транзитор глутамата теоретически может уменьшить это значение до 0,6 мкмоль / л или менее. Однако при деполяризационных или аноксических условиях мембранный потенциал и градиенты Na + и K + могут уменьшаться до уровней, которые приводят к тому, что симпордер не работает или работает в обратном направлении, что приводит к увеличению во внеклеточном глутамате в 100-1000 раз. В дополнение к своей функции транспортера перисинаптические транспортеры функционируют в качестве буферов для ограничения внеклеточного свободного глутамата до рецепторов, ближайших к местам постсинаптического высвобождения. По оценкам, общая концентрация глиальных транспортеров в некоторых синаптических областях ЦНС достаточна для связывания содержания глутамата от трех до пяти везикул на синапс [45]. Эта «буферизация», которая встречается главным образом в endfeet астроцитов, необходима для надежной синаптической передачи высокочастотных сигналов [46].Обратный захват GABA опосредуется вторичными транспортерами GAT1-4 (SLC6A1-4), которые экспрессируются в ГАМКергических нейронах. Семейство SLC6 также включает транспортерные гены для катехоламинов, серотонина, гистамина и глицина. Все активируются Na + symport. Хлорид котранспортируется, но, поскольку в большинстве клеток он пассивно распределяется по плазматической мембране, диффузия хлорида не подает энергию в систему. Многие из этих транспортеров экспрессируются при высоких плотностях в перисинаптической нейронной плазматической мембране. Однако до половины транспортеров обнаружены в небольших эндоцитотических везикулах, которые рециркулируют параллельно с везикулами нейротрансмиттеров [47, 48]. Переработка между везикулами и мембранами, по-видимому, является механизмом быстрого регулирования популяций многих различных интегральных мембранных белков. Транспортиры катехоламинов и серотонина ингибируются различными препаратами, как терапевтическими, так и вызывающими зависимость [49]. Синаптическое действие ацетилхолина уникально среди нейротрансмиттеров тем, что оно прекращается путем гидролиза, а не транспорта (глава 11). Следовательно, холинергические нейроны восстанавливают холин, а не ацетилхолин, через высокоаффинный холиновый транспортер CHT-1. Большая часть этих транспортеров CHT-1 находится в пресинаптических везикулах и только включена в пресинаптические мембраны одновременно с высвобождением ацетилхолина [50]. Это форма регулирования, несколько аналогичная той, которая наблюдалась для семейства SLC6, отмеченного выше. Структурно CHT-1 наиболее похож на Na + -зависимые переносчики глюкозы и классифицируется в семействе генов SLC5. Упаковочные нейротрансмиттеры в пресинаптические везикулы опосредуются протон-связанными антипортами. Как обсуждалось выше, мембраны, полученные из Гольджи, включая пресинаптические пузырьковые мембраны, содержат первичные транспортеры V-типа, которые накачивают протоны в просвет этих мембран и везикул. Антиподатчики с глутаматной упаковкой — VGLUT1, -2 и -3. VGLUT1 и -2 главным образом локализованы в глутаматергических нейронах и обладают высокой специфичностью, но с низким сродством (≈1 ммоль / л) для цитоплазматического глутамата, потому что концентрация цитоплазматического глутамата высока. Некоторое указание на функциональное значение различных изоформ можно получить из демонстраций, которые VGLUT2 экспрессируется в некоторых дофаминергических нейронах, тогда как везикулы VGLUT3 встречаются в некоторых серотонинергических и ГАМКергических интернейронах. Было высказано предположение, что такие нейроны могут высвобождать глутамат в качестве ауторегулятора, действующего на метаботропные пресинаптические рецепторы [51]. Антипортер GABA-упаковки, VGAT или VIAAT, был впервые идентифицирован по характеристике мутантного гена Caenorhabditis elegans, который продуцировал фенотип, который имитировал абляцию идентифицированного нейрона HABA. Ортолог млекопитающего этого гена функционирует как в ГАМКергическом, так и в глицинергическом нейронах. Он является протонным антипортером и, как и VGLUT, имеет относительно низкое сродство к его субстратам, ГАМК и глицину. Различные моноаминовые нейротрансмиттеры упаковываются в везикулы относительно неспецифическими антипортами VMAT1 (SLC18A1) и VMAT2 (SLC18A2). Селективность нейротрансмиттера в этих случаях, очевидно, определяется экспрессией биосинтетических ферментов. Упаковка ацетилхолина в синаптических везикулах как центральных, так и периферических нейронов опосредуется одним и тем же антипортером, VAChT (SLC18A3) [52]

12.7. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТРАНСПОРТЕРОВ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРОВ

Предполагаемые пресинаптические везикулы содержат приблизительно 3000-5000 передающих молекул; внутренний объем везикул таков, что его внутренняя концентрация передатчика может составлять ≈0,5 моль / л; содержимое везикул может быть высвобождено менее чем за 1 мс, и это происходит в пределах <0,02 мкм постсинаптических рецепторов. Пространство внутри синаптической щели ≈1μm2 будет в 1000 раз больше объема пузырька, так что мгновенная концентрация составляет более 1 ммоль / л. Поскольку только 3-4 свободных молекул в объеме такой расщелины эффективно ≈1 мкмоль / л, быстрая инактивация постсинаптического рецептора требует удаления практически всего передатчика. Транспортеры глутамата имеют константы сродства более 10 мкмоль / л, а циклы реакции транспорта медленны относительно скоростей импульсов. Эта проблема, по-видимому, решается за счет наличия чрезвычайно высокой плотности транспортеров в астроглиальных процессах, непосредственно примыкающих к синапсам глутаматерапии ЦНС. По оценкам, плотность астроглиальных транспортеров в процессах около глутаматергических синапсов составляет 5000-10 000 / мкм2 [45]; связывание глутамата с транспортерами является важным фактором быстрого удаления (глушения) глутамата и, следовательно, распределение транспортеров может регулировать доступность глутамата к экстрасинаптическим рецепторам [53]. Цитоплазматический хлорид должен транспортироваться наружу, чтобы генерировать градиент, который позволяет GABA- или глицинегатированным каналам гиперполяризовать нейроны. Этот перенос в зрелых нейронах опосредуется K +, Cl-symporter, KCC2. Однако незрелые нейроны накапливают хлорид через Na +, Cl-symporter, NKCC1, и, таким образом, активация каналов GABAA деполяризуется [54]. Отношение экспрессии KCC2 / NKCC1 возрастает созреванием в большинстве нейронов. Однако это соотношение можно регулировать в зрелых нейронах: например, в супрахиазматических нейронах это соотношение контролируется часовыми генами и другими нейронами эндокринными циклами. В «нормальном» состоянии зрелых нейронов диффузионный потенциал K + похож на потенциал покоя мембраны и, следовательно, обладает небольшой способностью активировать KCC2. Однако K +, высвобождаемый при деполяризации мембраны, может временно активировать симптом KCC2, более низкий цитоплазматический [Cl-] и увеличивать тормозящий постсинаптический ток через каналы GABAA. Однако возбуждение также повышает цитоплазматический [Ca2 +]; эта высота, по-видимому, регулирует KCC2 и является основой ингибирующего «обнаружения совпадений», который был продемонстрирован в нейронах гиппокампа: это совпадение связано с возбуждающими импульсами, которые «одновременно» с активацией канала GABAA в ингибирующих синапсах [55]. Анионные антипортеры, содержащие семейство генов SLC8, все переносят бикарбонат [56]. Производство энергии CNS происходит почти полностью из аэробного гликолиза, что приводит к тому, что скорость метаболического производства CO2 почти равна скорости потребления кислорода. Во взрослом человеческом мозге это составляет около 1,5 ммоль / л в минуту (Ch.31). Поскольку большинство нейронов выражают только низкие концентрации карбоангидразы, СО2 диффундирует из нейронов, в основном негидратированных, но превращается в HCO-3, прежде чем попадает в кровь. Антипортер Cl- / HCO-3, AE1 / (SLC4A1), также известный как белок полосы 3, является основным белком эритроцитов, где он опосредует быстрое поглощение HCO-3 в обмен на Cl- и функционирует в обратном направлении в легкие для обмена HCO-3. Изоформа этого антипортера (AE3) экспрессируется в нейронах, что указывает на то, что значительный обмен анионом происходит через нейронные и / или глиальные мембраны. Поскольку некоторые нейроны выражают значительные концентрации цитоплазматической карбоангидразы, обмен Cl- / HCO-3 может иметь непризнанные функции: его действие в нейронах может влиять как на Cl-потенциалы, так и на цитоплазматический рН.

12.8. КАТИОННЫЕ АНТИПОРТЫ

Обмен Na +, Ca2 + важен для быстрого снижения высоких импульсов цитоплазматического Ca2 +.

Внутриклеточный рН в головном мозге регулируется антипортами Na +, H +, антипортами анионов и сополимерами Na +, HCO-3.

Цитоплазматический хлорид должен транспортироваться наружу, чтобы генерировать градиент, который позволяет GABA- или глицинегатированным каналам гиперполяризовать нейроны.

Быстрый клиренс K + из внеклеточного пространства нейронов является критическим, поскольку высокие внеклеточные K + деполяризуют нейроны.

13. Мембранные потенциалы и электрические сигналы в возбудимых клетках

Возбудимые клетки имеют отрицательный мембранный потенциал. Прежде чем рассматривать разнообразие электрических сигналов, рассмотрим электрохимическую теорию, лежащую в основе их генерации. В состоянии покоя цитоплазма электрически более отрицательна, чем внешняя купальная жидкость на 30-100 мВ. Это потенциальное падение появляется через плазматическую мембрану клетки, что обнаруживается путем записи с помощью микроэлектрода стеклянной пипетки, заполненной электролитом. Когда узкий кончик такого электрода проходит через плазматическую мембрану, появляется внезапное отрицательное падение, потенциал покоя ячейки. По соглашению мембранный потенциал определяется как «внутри» минус «снаружи», поэтому потенциал покоя является отрицательным числом. Говорят, что сигналы, которые делают цитоплазму более позитивными, чем в состоянии покоя, деполяризуют мембрану, а те, которые делают ее более отрицательной, говорят, что гиперполяризуют мембрану. Мембранные потенциалы возникают из-за диффузии ионов [3-5]. Рассмотрим систему электролита, представленную на рис. 6-2 (слева), где пористая мембрана разделяет водные растворы неравных концентраций фиктивной соли KA. Предположим, что поры мембраны проницаемы исключительно для K +, так что K + начинает диффундировать через мембрану, но A — нет. Первоначально перемещение K + с концентрированной стороны на разбавленную сторону превышает движение в обратном направлении, поэтому несколько ионов K + стекают вниз по их градиенту концентрации. Этот процесс длится недолго, потому что каждый ион K + несет положительный заряд из одного отсека в другой и оставляет отрицательный заряд позади. Растущее разделение заряда создает разность электрических потенциалов (мембранный потенциал) между двумя решениями. Накопленный положительный заряд на стороне, в которую диффундирует ионы K +, создает электрическую силу, которая препятствует дальнейшему сетевому движению K +, и вскоре мембранный потенциал перестает меняться. Мембранный потенциал, достигаемый в системе с одним единственным проницаемым ионом и без возмущающих сил, называется равновесием или потенциалом Нернста для этого иона; таким образом, конечный мембранный потенциал для системы на рис. 6-2 представляет собой равновесный потенциал K + EK. При этом потенциале нет никакого дальнейшего движения K +, и если не будет нарушено иное, мембранный потенциал и ионный градиент будут оставаться стабильными на неопределенный срок. Величина потенциала Нернста получена из термодинамики, признавая, что изменение электрохимического потенциала Δμj для перемещения проницаемого иона j + z через мембрану должно быть равно нулю при равновесии:

Delta mu_j=0=RTln frac{[j]_0}{[j]_i}-zFE

где R — газовая постоянная (8.31 Дж) / ° / моль, T — абсолютная температура в кельвине (° C + 273,2), а F — постоянная Фарадея (96 500 C / mol). Используя термины, соответствующие биологии, [j] o и [j] i представляют активность ионов j + z снаружи и внутри ячейки; z — ионная валентность, E — мембранный потенциал, определяемый как «внутри минус снаружи». Решая для E и называя его Ej обозначать ион в равновесии, дает уравнение Нернста для j:

E_i = -frac{RT}{zF} times lnfrac{[j]_0}{[j]_i}

Источник

Добавил:

Upload

Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Предмет:

Файл:

02. Нервная и эндокринная системы.doc

Скачиваний:

232

Добавлен:

01.06.2015

Размер:

1.01 Mб

Скачать

Рисунок 6. Строение
нейрона.

  1. Что обозначено
    на рисунке под цифрами 1 — 5?

  2. Как называются
    нервные окончания, воспринимающие
    раздражения?

  3. Как называются
    отростки нейрона, проводящие импульсы
    к телу клетки?

  4. По каким отросткам
    импульсы проводятся от тел нейронов?

Задание 2.2. Дайте
положительный (+) или отрицательный (–)
ответ на данные утверждения:

Строение нейрона.
Нервы.

  1. Тело нервной
    клетки называется нейрон.

  2. Нейрон всегда
    имеет только один аксон.

  3. По аксону возбуждение
    всегда идет только от тела клетки.

  4. По дендритам
    возбуждение всегда идет только к телу
    нейрона.

  5. По аксону
    чувствительного нейрона возбуждение
    передается к телу нервной клетки.

  6. По чувствительному
    нейрону возбуждение передается в
    центральную нервную систему.

  7. С одним нейроном
    могут контактировать более тысячи
    нервных клеток.

  8. Нервы могут быть
    чувствительные, двигательные и смешанные.

  9. Нейроны могут
    быть чувствительные, двигательные и
    смешанные.

  10. Клеток нейроглии
    в 10 раз больше, чем нейронов.

Задание 2.3. Запишите пропущенные слова:

Строение и виды
нейронов.

  1. Отростки, по
    которым возбуждение передается к телу
    нейрона, называются ___________.

  2. Отростки, проводящие
    импульсы от тел нейронов к другим
    клеткам или органам называются ________.

  3. Основными свойствами
    нервной ткани являются ____________ и
    ____________.

  4. Тела нейронов
    образуют _________ вещество головного и
    спинного мозга.

  5. Чувствительные
    нервные окончания (рецепторы) образованы
    концевыми окончаниями дендритов
    (дендронов) ______________ нейронов.

  6. Нейроны, по которым
    возбуждение передается к центральной
    нервной системе, называются
    _____________________.

  7. Нейроны, по которым
    возбуждение передается от центральной
    нервной системы к органам, называются
    __________________.

  8. Нейроны, по которым
    возбуждение передается от одного
    нейрона на другой, называются ____________.

  9. Скопления нервных
    клеток, находящиеся за пределами
    центральной нервной системы, называются
    _________________.

  10. Нервный импульс,
    дойдя до следующего нейрона, может
    вызвать его _____________________ или
    __________________.

Задание 2.4. Рассмотрите рисунок и ответьте на вопросы:

Рисунок 7. Рефлекторная
дуга. Рефлекс.

  1. Что обозначено
    на рисунке под цифрами 1 — 5?

  2. Какие виды нейронов
    образуют рефлекторную дугу на рисунке
    А?

  3. Какие виды нейронов
    образуют рефлекторную дугу на рисунке
    Б?

  4. Напишите пять
    элементов рефлекторной дуги.

  5. Что такое рефлекс
    (определение)?

Задание 2.5. Рассмотрите рисунок и ответьте на вопросы:

Рисунок 8. Строение
и функции спинного мозга.

        1. Ч

          то обозначено на рисунке под
          цифрами 1 — 11?

        2. **Как называются
          оболочки, защищающие спинной мозг?

        3. Какова длина и
          толщина спинного мозга?

        4. Где расположен
          спинной мозг?

        5. Где находятся
          тела чувствительных (сенсорных,
          афферентных) нейронов в спинном мозге?

        6. Где находятся
          тела двигательных (моторных, эфферентных)
          нейронов в спинном мозге?

        7. Где находятся
          тела вставочных (промежуточных)
          нейронов?

        8. **Где в спинном
          мозге находятся тела первых нейронов
          симпатической нервной системы?

        9. По каким корешкам
          спинномозговых нервов проводятся
          импульсы к спинному мозгу? От спинного
          мозга?

        10. Сколько пар
          спинномозговых нервов отходит от
          спинного мозга?

Задание 2.6. Дайте
положительный (+) или отрицательный (–)
ответ на данные утверждения:

Строение и функции
спинного мозга. Рефлекторная дуга.

  1. Снаружи спинного
    мозга находится серое вещество, внутри
    — белое.

  2. Толщина спинного
    мозга около 1 см, длина в среднем 43 см.

  3. Спинной мозг имеет
    три оболочки — внутренняя твердая,
    средняя — паутинная, наружная, прилегающая
    к позвоночному каналу — мягкая.

  4. От спинного мозга
    отходит 31 пара спинномозговых нервов,
    он состоит из 31 сегмента.

  5. В сером веществе
    спинного мозга различают передние,
    задние и боковые рога.

  6. Нейроны ядер
    передних рогов — чувствительные.

  7. Нейроны ядер
    боковых рогов в грудном и поясничном
    отделах спинного мозга — парасимпатические,
    в крестцовом — симпатические.

  8. Нейроны ядер
    задних рогов — двигательные.

  9. Если у лягушки
    перерезать на одной стороне задние
    корешки, а на другой передние, то лапки
    на стороне, где перерезаны задние
    корешки, окажутся парализованными, а
    на противоположной стороне, где
    перерезаны передние корешки, лишаются
    чувствительности.

  10. Спинному мозгу
    присущи две функции — рефлекторная и
    проводниковая.

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]

  • #
  • #
  • #

    01.06.2015152.06 Кб140.doc

  • #
  • #
  • #
  • #
  • #
  • #
  • #
  • #

Источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • По аксонам нервная клетка что делает с информацией
  • По аксонам нейрона гормоны
  • По аксонам возбуждение передается к телу нейрона по дендритам от тела нейрона
  • Пневмошланги леруа мерлен
  • Пневмостеплер цена в леруа мерлен