Признаки регенерации аксона

Полинейропатия (ПНП) — заболевание периферической нервной системы, развивающееся в результате диффузного поражения периферических нервов — их аксонов (аксональные полинейропатии), миелиновой оболочки (демиелинизирующие полинейропатии) либо тел нейронов (нейронопатии) [9]. В основе патогенеза полинейропатий аксонального типа лежит генерализованное повреждение осевых цилиндров периферических нервов.

Патогенез. Аксональная дегенерация (аксонопатия) — результат нарушения метаболизма нейрона вследствие недостаточной выработки энергии в митохондриях и/или нарушения аксонального транспорта. Миелиновая оболочка при аксонопатиях страдает вторично (вторичная демилинизация). Миелин может повреждаться в результате ишемии нервов (поражения vasa nevrorum), отложения токсичных для нерва веществ или иммунных комплексов в эндоневрии (что характерно, например, для сахарного диабета, особенно 1-го типа — с высокой гипергликемией и аутоиммунными нарушениями) [4]. Соответственно, среди причин аксонопатии периферических нервов указывают нарушения метаболизма, токсические влияния, ишемию нервных стволов, наследственную предрасположенность и аутоиммунные механизмы [5]. По этиологическому фактору подавляющее большинство аксональных ПНП составляют метаболические и токсические, среди которых первое место занимают диабетическая (до 50% среди пациентов с сахарным диабетом и до 90% поражений нервной системы при диабете [9, 12]) и алкогольная (до 50% среди больных алкоголизмом [2, 9]).

Причиной токсико-метаболических ПНП является экзо- и эндогенные интоксикации. Поступающие извне вещества или собственные его метаболиты, токсичные для периферических нервов, вызывают их повреждение. Тяжесть этого повреждения зависит от степени токсичности данного агента (выделяют острые метаболические ПНП, развивающиеся на фоне тяжелой общей интоксикации, например, ПНП при быстро нарастающих печеночной недостаточности или уремии, при отравлении фосфоорганическими веществами, мышьяком, свинцом, как нежелательный эффект лечения препаратами лития, цитостатиками), длительности его воздействия, собственных генетических особенностей метаболизма нервной ткани, немаловажную роль играет также аутоиммунный фактор [13].

Большинство часто встречающихся в клинике метаболических ПНП являются итогом длительного воздействия эндо- и экзогенного токсического агента (диабетическая, печеночная, уремическая, алкогольная, профессиональная, лекарственная). Результатом такой интоксикации является повреждение осевого цилиндра аксона. Клинически это проявляется не только нарушениями чувствительности и мышечной слабостью (что свойственно и для демиелинизирующих ПНП), но и мышечными гипотрофиями, выраженными трофическими нарушениями. Все эти признаки свидетельствуют о длительном страдании аксонов периферических нервов. При электронейромиографии (ЭНМГ) выявляется снижение (иногда — вплоть до полного отсутствия) амплитуды сенсорных потенциалов и М-ответов периферических нервов. У пациентов с ПНП аксонального типа зачастую в достаточной степени сохранены двигательные функции (отсутствуют выраженные парезы, больные сохраняют способность ходить, часто без дополнительной опоры), тогда как инвалидизирующими являются чувствительные (боли и парестезии) и трофические нарушения. Так, аксональная сенсомоторная ПНП является одним из важных патогенетических факторов развития синдрома диабетической стопы [3]. Аксональное повреждение нервов развивается медленно, исподволь, но при правильном лечении потенциально обратимо.

При массивном воздействии токсичного для периферической нервной системы агента, участии ишемического компонента (за счет страдания vasa nevrorum), аутоиммунных влияний развиваются ПНП аксонально-демиелинизирующего типа такие, например, как уремическая, свинцовая, амиодароновая, вызываемые воздействиями высокотоксичных для нервов веществами [9]. При наиболее распространенной диабетической ПНП, демиелинизирующий компонент максимально представлен при инсулинпотребном сахарном диабете (характеризующимся более высокой гипергликемией), а выраженность демиелинизации периферических нервов нарастает при резких повышениях уровня глюкозы крови [4, 7]. На представленность демиелинизирующего компонента при метаболических ПНП влияют наследственные факторы (генетически обусловленная миелинопатия, которая протекала бы субклинически без дополнительного воздействия токсического агента), аутоиммунное повреждение (например, миелинопатия более выражена при сахарном диабете 1-го типа, при котором иммунокомпетентные клетки повреждают ткань поджелудочной железы) [4, 14].

ПНП аксонально-демиелинизирующего типа протекают более тяжело, с выраженными парезами, сенситивной атаксией, нейропатическим болевым синдромом, но нередко, при своевременном устранении действия токсического фактора, быстро регрессируют. При очень тяжелом и упорном течении заболевания, учитывая роль аутоиммунного механизма в развитии данного типа метаболических ПНП, необходимо кратковременное назначение иммуномодулирующей терапии (чаще глюкокортикоидов, иногда цитостатиков) [9, 11].

Клиническое течение ПНП. Как уже было сказано, при длительном воздействии умеренно токсичного для нервов агента аксонопатия развивается медленно, что не всегда заметно. Преимущественное поражение бедно миелинизированых вегетативных и сенсорных волокон вызывает парестезии, повышенную холодовую чувствительность кистей и стоп, негрубые трофические нарушения. При ЭНМГ не всегда удается выявить характерные признаки сенсорной и моторной аксонопатии — снижение амплитуд сенсорных потенциалов и М-ответов — если исследуются крупные богато миелинизированные нервы, аксоны которых страдают позднее. Быстрее выявляются признаки вторичной миелинопатии, как клинические — присоединение нейропатических болей, парезов, так и миографические — снижение скорости распространения возбуждения (СРВ) по нервам.

При условии адекватной терапевтической стратегии — устранения действия повреждающего периферические нервы фактора, назначение препаратов, влияющих на метаболизм нервной ткани, — наступает ремиелинизация, что отражается и на ЭНМГ в виде нарастания СРВ, и клинически — в виде регресса парезов и нейропатических болей, улучшения чувствительности. Однако, если полинейропатия развивалась в условиях длительного действия токсического агента, поражение аксонов периферических нервов, снижение амплитуд сенсорных потенциалов и М-ответов на ЭНМГ сохраняется, поскольку осевые цилиндры нервов обладают гораздо меньшей способностью к регенерации, чем миелин.

Так, в проведенном исследовании [8], посвященном лечению алкогольной ПНП, ведущим ЭНМГ-признаком поражения периферических нервов у большинства пациентов имелось снижение СРВ. В условиях элиминации токсического фактора (в данном случае приема алкоголя) и лечения препаратом α-липоевой кислоты (берлитион в суточной дозе 600 мг), у пациентов быстро, в течение 1-го месяца, регрессировали ЭНМГ и клинические признаки миелинопатии — уменьшалась выраженность парезов и болевого синдрома (в баллах по визуальной аналоговой шкале с 5,2±1,0 до 2,6±0,5) достоверно (р<0,05) нарастала СРВ (по моторным волокнам n. tibialis с 36,93±1,12 до 42,22±0,8 м/с, по сенсорным волокнам n. suralis c 32,45±0,70 до 38,24±0,50 м/с), но признаки аксонопатии (снижение амплитуд сенсорных и моторных ответов периферических нервов, сенсорные выпадения по полиневритическому типу, трофические нарушения) сохранялись и после 6 нед лечения.

Таким образом, можно представить следующую схему развития и течения метаболических ПНП (см. таблицу): высокотоксичные, высококонцентрированные токсические агенты приводят к развитию полинейропатии аксонально-демиелинизирующего типа (в развитии которых также значительную роль играют наследственный, сосудистый, аутоиммунный факторы), длительно действу­ющие эндо- и экзогенные яды приводят преимущественно к страданию аксонов с умеренно выраженным вторичным поражением миелина (так как постоянно идет процесс ремиелинизации) [7].

Лечение. Аксональное повреждение нервов как первичного, так и вторичного характера, обратимо за счет регенерации поврежденных аксонов и концевого спрутинга сохранившихся аксонов, однако этот процесс протекает медленно (месяцы), часто аксональная регенерация бывает неполной. Для регресса аксонопатии периферических нервов необходимо нивелировать воздействие токсического агента (коррекция метаболических и алиментарных нарушений, детоксикация, влияние на аутоиммунные механизмы), большое значение имеет также патогенетическая терапия, направленная на восстановление нарушенного метаболизма аксонов (митохондриальные нарушения, повреждения, вызванные окислительным стрессом).

Таким образом, в патогенетическом лечении аксональных ПНП, в зависимости от их нозологического и клинико-электрофизиологического варианта, должны присутствовать детоксикация и коррекция метаболических и алиментарных нарушений; сосудистая терапия (дезагреганты, венотоники, пентоксифиллин, вазопростан); препараты, воздействующие на универсальные механизмы поражения аксонов (витамины и витаминоподобные препараты); при необходимости — воздействие на аутоиммунные компоненты (глюкокортикоиды, плазмаферез). В некоторых случаях, когда представленность миелинопатии в структуре поражения периферических нервов велика и трудно отличить токсико-метаболическую полинейропатию от воспалительной (например, синдром Гийена-Барре у пациента с алкоголизмом или дебют хронической воспалительной демиелинизирующей ПНП у больного с сахарным диабетом) необходимо проводить пробную иммуномодулирующую терапию, ее быстрая эффективность позволит высказаться в пользу превалирования у пациента аутоиммуного механизма поражения периферических нервов [7, 11].

В лечении всех метаболических ПНП необходимо устранить (по возможности) поражающий периферические нервы яд и использовать препараты, улучшающие метаболизм нервной ткани периферических нервов. Последние необходимо применять в течение длительного времени, так как первым эффектом данных препаратов будет ускорение ремиелинизации, но для восстановления самих аксонов — а данные ПНП являются аксональными — требуется значительно большее количество времени.

α-липоевая (тиоктовая) кислота — витаминоподобное вещество, эндогенно образующееся в организме, как кофермент участвует в окислительном декарбоксилировании α-кетокислот. Основная функция эндогенной липоевой кислоты в организме — участие в аэробном метаболизме продукта гликолиза пирувата. Тиоктовая кислота является коферментом в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты до ацетил-КоА и α-кетоглутаровой до сукцинил-КоА в цикле Кребса. Облегчая превращение молочной кислоты в пировиноградную с последующим декарбоксилированием последней, α-липоевая способствует ликвидации метаболического ацидоза [6]. Тиоктовая кислота обладает сложным комплексным действием: гипогликемическим, липотропным, гепатопротекторным, антиатеросклеротическим, является мощным антиоксидантом. Липоевая кислота может существовать в окисленной (-S-S-) и восстановленной (SH-)-формах, благодаря чему реализуются ее коферментные и антиоксидантные функции. Восстановленная форма, дигидролипоевая кислота, служит донором электронов для восстановления других антиоксидантов (витамины С, Е и глутатион), осуществляет рецикл витамина Е при его истощении. Дигидролипоат повышает интра- и экстрацеллюлярный уровни глутатиона — эндогенного антиоксиданта.

Эффект экзогенно вводимой α-липоевой кислоты в отношении полиневритического синдрома впервые обнаружен при сахарном диабете. Обусловленная сахарным диабетом гипергликемия приводит к отложению глюкозы на матричных протеинах кровеносных сосудов и образованию конечных продуктов прогрессирующего гликозилирования, в результате чего уменьшается эндоневральный кровоток, возникает эндоневральная ишемия. α-липоевая кислота приводит к снижению уровня глюкозы в крови и повышению содержания гликогена в печени, обладает гипогликемическим действием. На фоне воздействия препарата уменьшается выраженность сенсорных симптомов полинейропатии — боли, жжения, ощущения онемения и «ползания мурашек» в конечностях.

Применение α-липоевой кислоты оказывает положительное влияние на универсальные механизмы аксонального повреждения, такие как повреждающее действие окислительного стресса и митохондриальная дисфункция — за счет антиоксидантного действия, повышения содержания глутатиона. Энергокорригирующее действие α-ли­по­евой кислоты, тропное именно к аксонам нервов, способствует, в конечном итоге, быстрейшей регенерации аксонов [18].

Препарат не только редуцирует проявления окислительного стресса, но и оказывает влияние на сосудистый компонент поражения периферических нервов, нормализуя эндоневральный кровоток (что имеет большое значения, например, при дибетической микроангиопатии) [16, 17]. Комплексный механизм действия α-липоевой кислоты объясняет ее эффективность в отношении всех аксональных ПНП, патогенез которых связан с токсико-дисметаболическим и сосудистым факторами. Так, эффективность тиоктовой кислоты показана при уремической и алкогольной ПНП, при поражении периферических нервов, индуцированном цитостатиками [15]. Для регенерации аксонов периферических нервов на фоне токсико-метаболических влияний важны также детоксикационный и гепатопротекторный эффекты α-липоевой кислоты. Положительный эффект препарата отмечен в отношении заболеваний печени, печеночной комы, некоторых интоксикаций, в том числе алкогольной [6, 10].

При значительно выраженной аксонопатии, учитывая медленную скорость регенерации аксонов, необходимо длительное применение достаточно высоких доз α-липоевой кислоты. Обычно ее суточная доза составляет 600 мг. Предпочтительнее начинать лечение с внутривенного капельного введения препарата — 600 мг (24 мл раствора) в разведении на 200 мл физиологического раствора, длительность инфузии составляет от 2 до 4 нед в зависимости от тяжести ПНП. В особо тяжелых случаях препарат вводят внутривенно капельно в дозе 1200 мг в сутки. После переходят на пероральный прием α-липоевой кислоты — в таблетках по 600 мг не менее 2 месяцев [1].

В соответствии с такой клинической потребностью — необходимостью длительного приема достаточно высоких доз α-липоевой кислоты, учитывая потенциально обратимый, но медленный характер аксональной регенерации — разработаны и фармацевтические формы препарата. Например, берлитион 300 и берлитион 600, производимые в виде раствора для внутривенных вливаний по 12 и 24 мл соответственно (для начального этапа лечения ПНП), так и таблеток по 300 и 600 мг (для продолжения терапии).

Соблюдение всех условий патогенетического лечения ПНП — нормализация гликемии, прекращение поступления экзогенного яда, детоксикация, коррекция аутоиммунных нарушений, длительное применение препаратов, нормализующих аксональный метаболизм, способствует постепенной регенерации аксонов, уменьшению выраженности чувствительных и двигательных нарушений, болевого синдрома, парестезий, парезов. Для уточнения динамики различных видов метаболических ПНП на фоне подобного терапевтического подхода необходимы дальнейшие исследования.



Одновременно с процессом денервации, возникшей при повреждении нерва, начинаются восстановительные процессы, которые могут идти по трем направлениям.

(1) Регенерация нерва: проксимальная культя формирует аксональные выросты (наплывы аксоплазмы, или «колбы роста»), которые начинают продвигаться дистально и врастать в эндоневральные трубки (разумеется, лишь в тех случаях, когда последние сохранили свою целостность). Миелиновая оболочка вновь образующегося волокна формируется из тяжей леммоцитов. Скорость регенерации аксонов составляет приблизительно 1.5–2 мм в день. Отдельные нервные проводники имеют различную способность к регенерации: среди периферических нервов особенно хорошо восстанавливается функция лучевого и мышечно-кожного нервов, а наихудшими регенеративными способностями обладают локтевой и малоберцовый нервы. Для достижения хорошего восстановления растущие аксоны должны подключиться к дистальной культе нерва до того, как в ней наступят выраженные пери- и эндоневральные рубцовые сращения. В случаях формирования по ходу прорастающего волокна соединительнотканного рубца часть аксонов не распространяется в дистальном направлении, а беспорядочно отклоняется в стороны, формируя травматическую неврому. При полном анатомическом повреждении нервного ствола через 2–3 недели после травмы на центральном конце образуется ампутационная неврома. Регенерация нервного ствола может происходить гетерогенно: часть двигательных волокон врастает в оболочки чувствительных, а одноименные — в пучки, иннервирующие разноименные участки конечности.

(2) В случаях, когда в нервном стволе поражаются не все, а лишь часть нервных волокон, восстановление функции мышц возможно за счет разветвления сохранившихся аксонов и «захвата» ими тех мышечных волокон, которые иннервировались погибшими аксонами; при этом происходит укрупнение двигательных единиц мышцы. За счет этого механизма мышца может сохранять свою работоспособность в случаях утраты до 50 % иннервировавших ее аксонов (а для мышц, не развивающих значительных усилий — даже до 90 %), однако для полного завершения процесса компенсаторной иннервационной перестройки требуется около года.

(3) В ряде случаев (обычно при травме нервного ствола типа ушиба) восстановление или улучшение функций связано с обратимостью некоторых патоморфологических процессов: с исчезновением реактивных воспалительных явлений, с рассасыванием мелких кровоизлияний и т. д. При нетяжелых травмах проводимость нерва, даже после полной ее потери, восстанавливается в течение первых дней или недель.

К основным факторам, определяющим при периферических невропатиях и плексопатиях скорость и степень спонтанного восстановления нарушенных функций (и, следовательно, объем и направленность лечебных вмешательств), относятся следующие:

‒ степень повреждения нервного проводника;

‒ уровень поражения;

‒ характер повреждающего агента.

Реабилитологи чаще всего определяют степень повреждения нерва по 3 категориям согласно классификации H.Seddon. Иногда используют также классификацию S.Sunderland, выделяющего 5 степеней повреждения нервов; эта классификация основана на классификации H.Seddon, детализируя ее. Согласно классификации H.Seddon, все локальные повреждения нервных стволов делят, в зависимости от сохранности аксона и соединительнотканных структур, на три группы:

‒ нейрапраксия;

‒ аксонотмезис;

‒ нейротмезис.

Нейрапраксия (neurapraxia, англ.) — это повреждение нерва, не приводящее к гибели аксона. Часто наблюдается при компрессии нерва (например, «ночной субботний паралич» вследствие компрессии лучевого нерва), при легкой травме нерва. Клинически характеризуется снижением вибрационной, проприоцептивной, иногда тактильной чувствительности. Болевая чувствительность страдает реже. Часто наблюдаются двигательные нарушения и парестезии. Блок проведения нервного импульса, наблюдающийся вследствие локального повреждения миелиновой оболочки, носит преходящий характер и регрессирует по мере восстановления миелина. Восстановление двигательных и чувствительных функций может продолжаться до 6 месяцев.

Аксонотмезис (axonotmesis, англ.) — повреждение нерва, приводящее к гибели аксона при сохранности эпиневрия, периневрия, эндоневрия и шванновских клеток. Нередко наблюдается при закрытых переломах либо вывихах костей конечностей, а также при сдавлениях нервных стволов. Нарушаются двигательные, чувствительные и судомоторные функции нерва. Восстановление функций происходит за счет регенерации аксона. Скорость и степень восстановления зависит от уровня поражения, возраста (у молодых регенерация происходит быстрее) и общего состояния больного. В случаях, когда прорастание аксона происходит медленно, может произойти рубцевание эндоневральной трубки, в которую прорастает аксон, и восстановление не наступает. По этой же причине неблагоприятный прогноз имеется в случаях, когда дефект нервного ствола имеет значительную длину. При благоприятных условиях происходит постепенная невротизация дистального отдела поврежденного нерва, которая продолжается в течение многих месяцев, иногда год и более. Наблюдается восстановление утраченных функций, но не всегда полное.

Нейротмезис (neurotmesis, англ.) — разрыв нерва с пересечением аксона и соединительнотканных оболочек нерва. Из-за того, что повреждаются эндоневральные трубки, невозможным становится прорастание в них аксонов, регенерация аксонов приводит к образованию травматической невромы. Прогноз восстановления неблагоприятный.

Данная классификация основана на микроскопических изменениях в нервном стволе. Макроскопически различить степень повреждения практически невозможно. Диагностика основана на динамическом клиническом и электрофизиологическом наблюдении. В связи с этим при закрытых травмах нервных стволов нередко применяют иную классификацию, основанную на выделении следующих 4 форм поражения нервного ствола:

‒ сотрясение

‒ ушиб

‒ сдавление

‒ тракция

Сотрясение не сопровождается морфологическими изменениями в нерве, нарушения функции нерва кратковременны (не более 1–2 недель) и полностью обратимы.

Ушиб нерва характеризуется возникновением мелких кровоизлияний, участков размозжения нервных волокон и пучков, что приводит к полному либо частичному нарушению проводимости, длительным и стойким выпадением функций.

При сдавлении нерва степень нарушения проводимости зависит в первую очередь от длительности сдавления: при своевременном удалении сдавливающих нерв субстратов (гематома, инородное тело, отломок кости и т. д.) может наблюдаться быстрое и полное восстановление проводимости, тогда как при длительном сдавлении в нервном стволе развиваются дегенеративные изменения. Отсутствие восстановления функции в течение 2–3 месяцев является критерием полного анатомического перерыва нерва.

Тракция (например, тракдия ветвей плечевого сплетения при вправлении вывиха плеча) обычно сопровождается частичным нарушением функции, однако восстановление проводимости по нерву происходит достаточно длительно (в течение нескольких месяцев).

Чем проксимальнее поражение нервного ствола или сплетения (т. е. чем больше расстояние от места повреждения до периферических окончаний), тем хуже прогноз восстановления функции, поскольку тем больший срок требуется для прорастания нервного волокна и тем больше вероятность развития в эндоневральной трубке периферического отрезка нерва необратимых рубцовых изменений. Так, например, по данным С. И. Карчикяна, при ранениях седалищного нерва в верхней трети бедра первые движения стопы и пальцев появляются лишь спустя 15–20 месяцев и позже после наложения нервного шва, а при ранениях этого же нерва в нижней трети бедра — через 10–15 месяцев после оперативного вмешательства. Наихудший прогноз отмечается при повреждениях на корешковом уровне, поскольку корешки спинальных нервов не регенерируют и не могут быть восстановлены хирургическим путем. Поражение корешков (обычно — отрыв корешка на шейном уровне), в отличие от поражения сплетения, характеризуется следующими признаками:

‒ интенсивная жгучая боль, иррадиирущая вдоль соответствующего дерматома;

‒ парализация паравертебральных мышц, иннервируемых задними ветвями спинальных нервов;

‒ паралич мышц лопатки вследствие нарушения функции коротких нервов плечевого пояса (крыловидная лопатка);

‒ синдром Горнера (при поражении С8-ты корешков);

‒ трофические нарушения и быстро прогрессирующая мышечная атрофия с грубыми вторичными контрактурами.

Периферические невропатии и плексопатии могут иметь самую различную этиологию. В мирное время наиболее частой формой поражений периферических нервов являются туннельные невропатии, составляя около 30–40 % от всех заболеваний периферической нервной системы. Туннельная невропатия — это локальное поражение нервного ствола, обусловленное его компрессией и ишемией в анатомических каналах (туннелях) или вследствие внешнего механического воздействия. Предрасполагающие к развитию туннельных невропатий факторы включают генетически обусловленную узость естественных вместилищ нерва, приобретенную узость этих вместилищ вследствие отеков и гиперплазии соединительной ткани при различных заболеваниях (например, сахарном диабете, гипотиреозе, коллагенозах), длительное перенапряжение мышечно-связочного аппарата у лиц определенных профессий, последствия трав, мышечно-тонические и нейро-дистрофические нарушения при рефлекторных синдромах остеохондроза позвоночника, ятрогенные травмирующие воздействия (неправильное наложение гипсовой повязки, кровоостанавливающего жгута). Нарушение функции нерва происходит вследствие как демиелинизации, так и поражения аксона (ухудшение нейротрофического контроля в связи с недостаточностью аксонального транспорта). Туннельные поражения нервов проявляются в первую очередь болью, чувствительными и вегетативными расстройствами. Двигательные нарушения развиваются лишь у одной трети больных и заключаются, как правило, в снижении мышечной силы, гипотрофии мышц, развитии контрактур. Прогноз восстановления функций при рано начатом лечении обычно благоприятный, однако это восстановление может происходить достаточно длительно, до нескольких месяцев. Кроме того, прогноз зависит от основного заболевания, на фоне которого развилась невропатия, от того, сохраняются ли профессиональные перегрузки конечности. В 30–40 % случаев туннельные невропатии рецидивируют.

На втором месте по частоте находятся травматические невропатии. Среди причин травматических невропатий прогностически наиболее благоприятными являются резаные ранения, при которых своевременное оперативное вмешательство обеспечивает хороший исход.

Тракционные и огнестрельные травмы имеют худший прогноз, поскольку при них нередко измененными оказываются центральный отрезок нерва и нейрон спинномозговых центров, что существенно затрудняет регенерацию нерва. Разрушение нервного ствола на большом протяжении может наблюдаться также при электротравме, при химическом повреждении (случайное введение в нерв различных лекарственных веществ). Весьма неблагоприятно сопутствующее повреждению нерва нарушение кровообращения в конечности (кровотечение либо длительное наложение кровоостанавливающего жгута, тромбоз магистральной артерии), которое может приводить к развитию в мышцах, сухожилиях, суставных сумках, коже и подкожной клетчатке атрофирующего склерозирующего процесса с образованием контрактур. Препятствовать восстановлению движений могут также вторичные изменения в суставах и сухожилиях, которые развиваются вследствие растяжения связок и суставных сумок при пассивном свешивании конечностей в случае вялого паралича или пареза. При невро- и плексопатиях, развившихся на фоне соматических заболеваний, вследствие иммунных, неопластических, инфекционных, токсических поражений и воздействий прогноз зависит от характера течения основного заболевания либо процесса.

Литература:

1. Диагностика повреждения периферических нервов С. М. Рассел издательство: Бином Год: 2009 Страниц:251
2. Неврология и нейрохирургия. Том 1. 4-е издание
3. Автор: Гусев Е. И., Коновалов А. Н., Скворцова В. И.
4. http://www.medicport.ru/doctors/stati_dlya_vrachej/materialy/lechenii_zabolevanij_perifericheskih_nervnyh_stvolov_i_spletenij/
5. http://vse-zabolevaniya.ru/bolezni-nejrohirurgii/porazhenija-nervnoj-sistemy.html
6. http://aupam.narod.ru/pages/medizina/reab_ruk_rbsdn_t2/page_28.htm

Неврит лицевого нерва — это разновидность острого функционального расстройства. Паралич Белла — это диагноз, который используется для описания периферического неврита лицевого нерва. Паралич Белла, по сути, является диагнозом исключения периферической невропатии лицевого нерва. Если причины паралича не могут быть определены и подтверждены, диагноз будет «паралич Белла».

Паралич Белла может иметь множество причин происхождения, включая местное переохлаждение лица, головы и шеи из-за холода, ветра, кондиционирования воздуха, сквозняков. Дополнительными факторами риска являются стресс, гипертония и последние недели беременности. При параличе Белла повреждается только лицевой нерв. Мышцы лица, при классическом неврите лицевого нерва, если не было никаких травм, остаются здоровыми и функциональными. Повреждения при неврите приводит к неспособности лицевого нерва передавать сигналы лицевым мышцам. То, что вы можете испытывать, например, лицевые боли, контрактуры лицевых мышц, напряжение или слабость мышц, синкинезию и другие неудобства после паралича Белла, — это осложнения и остаточные явления, которые развиваются в течение длительного периода восстановления. Они не являются параличом Белла сами по себе, это всего лишь осложнения, которые развиваются в результате длительного выздоровления.

Давайте подробнее рассмотрим, как происходит невропатия лицевого нерва и её восстановление. Примечание: в дальнейшем я использую названия неврит лицевого нерва, невропатия лицевого нерва и паралич Белла как синонимы одного недуга.

Повреждение лицевого нерва при неврите лицевого нерва

Наш лицевой нерв имеет 5 основных ветвей. Они иннервируют различные мускулы мимики. В большинстве случаев повреждение лицевого нерва во время неврита лицевого нерва происходит в узком костном канале сразу за ухом. Это место, где все пять ветвей еще соединены в одну «трубку».

Ветви лицевого нерва и мышцы которые они иннервируют:

• Височная ветвь — лобная мышца, верхняя часть круговой мышцы глаза, мышца гордецов, мышца, сморщивающая бровь
• Скуловая ветвь — нижняя часть круговой мышцы глаза, носовые мышцы, мышца поднимающая верхнюю губу, скуловые мышцы
• Щечная ветвь — верхняя часть круговой мышцы рта, мышца поднимающая угол рта, щечная мышца, мышца смеха
• Краевая нижнечелюстная ветвь — мышца опускающая угол рта, мышца опускающая нижнюю губу, подбородочная мышца
• Шейная ветвь — поверхностная мышца шеи – платизма

При нетравматическом неврите лицевого нерва, все ветви повреждаются в результате механического сдавления отечными тканями (как правило, в канале пирамиды височной кости) или вследствие нарушения кровоснабжения ствола нерва. Скорость регенерации поврежденных нервных волокон (аксонов) не одинакова для разных ветвей нерва. По этой причине восстановление функций лицевых мышц также происходит неравномерно. Иногда первым возвращается способность закрывать глаз, иногда это могут быть движения угла рта или способность приподнимать бровь.

Давайте взглянем подробнее как происходит повреждение нерва.

Три стадии повреждения лицевого нерва при параличе Белла

1 стадия: повреждение путем сдавливания или нарушения кровоснабжения.

Как мы знаем из предыдущего поста о строении нерва, нервное волокно (аксон) является частью живой клетки. Поэтому оно может повреждаться при механическом сдавлении или нарушениях местной микро циркуляции крови.

Периферический паралич лица, как правило, развивается в течение нескольких часов, иногда в течение нескольких дней. На этом этапе чрезвычайно важно приложить все усилия для активной борьбы с повреждающим фактором – вирусной инфекцией, отеком тканей или сосудистым спазмом.

2 стадия: развитие блока проведения (потеря оболочки и разъединение)

В течение первых трех дней компрессии или ишемии нерва, погибают так называемые «клетки Шванна», которые обеспечивают электроизоляцию аксона при помощи специального белка миелина, входящего в состав их мембран. Проведение мимических сигналов от головного мозга к мышцам лица прерывается и наступает «блок проведения». На этом этапе повреждение нерва все еще минимально, и если незамедлительно провести правильное лечение с целью убрать повреждающий фактор, то клетки Шванна регенерируют и восстановят электроизоляцию аксонов. Само тело аксона остается неповрежденным. В таких случаях полное спонтанное восстановление происходит в течение 3-5 недель.

3 стадия: происходит дегенерация аксонов (разъединение)

Если повреждающий фактор продолжает действовать дольше 4-6 дней, то аксоны нерва (проводящие волокна нервных клеток – мотонейронов) погибают и развивается аксональная дегенерация. Теперь больше нет прямого физического соединения мозга с мимическими мышцами. Аксонам придется регенерировать от точки повреждения до мышц лица. Обычно это расстояние в 9-10 сантиметров. При самых лучших условиях скорость аксональной регенерации не превышает 1 миллиметра в сутки. Поэтому может проходить до трех месяцев, прежде чем вернутся первые мимические движения.

Восстановление лицевого нерва после паралича Белла

Как только произошло повреждение лицевого нерва, организм немедленно начинает регенеративный процесс. Ему требуется «отрастить» около 7000 аксонов («проводов» или нервных волокон), а также восстановить их электрическую изоляцию (миелиновую оболочку). По мере того, как аксоны отрастают и начинают присоединяться к лицевым мышцам, мы начинаем чувствовать подрагивание, покалывание, вибрацию мышечных волокон, или похожие ощущения. Это все – хорошие признаки. Вскоре после их появления, начинают возвращаться мимические движения.

Задолго до возвращения первых мимических движений, восстанавливается тонус мышц. После возвращения тонуса, лицо в нейтральном состоянии (без движений) – практически симметрично. Асимметрия проявляется лишь при разговоре или проявлении эмоций.

Как долго может длиться восстановительный процесс при невропатии лицевого нерва?

Нервные волокна отрастают медленно – около 1мм в день. Иногда регенерация отдельных волокон останавливается на полпути и они не подключаются обратно к своим мышцам-целям. В этом случае мышца восстанавливает свои функции лишь частично. Результатом такого неполного восстановления становится с одной стороны, слабость данной мышцы, а с другой – формирование ее контрактуры из-за «переработки» той части мышечных волокон, которые все же  восстановили связь с мозгом.

Очень важно практиковать МЯГКИЙ массаж лица несколько раз в день в течение всего восстановительного периода. Массаж стимулирует регенерацию нерва и предотвращает образование контрактур. Взгляните на наши рекомендации, что делать, чтобы улучшить восстановление.

Другое осложнение, которое формируется при медленном восстановлении после невропатии лицевого нерва – это патологические синкинезии. Синкинезии – это непроизвольные сокращения тех мимических мышц, которые в норме не участвуют в данном мимическом движении. Например, это непроизвольное сужение глазной щели на пораженной стороне при разговоре или улыбке. Другой распространенный вид синкинезий – это непроизвольное движение угла рта при моргании или зажмуривании.

Какие мышцы вероятнее всего начнут двигаться первыми?

Сложно заранее точно сказать, функция какой мышцы и какие движения восстановятся в первую очередь. Часто закрывание глаза и небольшие движения угла рта возвращаются раньше, чем другие мимические движения. По моему опыту, у большинства пациентов дольше всего восстанавливается способность поднимать брови (лобная мышца). Причина мне неизвестна.

Р.Ф. МАСГУТОВ, А.А. РИЗВАНОВ, А.А. БОГОВ (мл.), А.Р. ГАЛЛЯМОВ, А.П. КИЯСОВ, А.А. БОГОВ

Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

Казанский (Приволжский) федеральный университет

Масгутов Руслан Фаридович

старший научный сотрудник Травматологического центра

420064, г. Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 138, тел. 8-950-314-02-93, е-mail: [email protected]

В обзоре освещены современные методы терапии травмы периферических нервов в сочетании с классическими хирургическими способами лечения данной патологии. Представлены потенциальные стимуляторы посттравматической регенерации периферических нервов, ключевыми из которых являются сосудистый эндотелиальный фактор роста и основной фактор роста фибробластов, играющих роль узловых молекул в патофизиологии нейрорегенерации.

 Ключевые слова: травма периферического нерва, нейротрофические факторы.

R.F. MASGUTOV, A.A. RIZVANOV, A.A. BOGOV (JR.), A.R. GALLYAMOV, A.P. KIYASOV, A.A. BOGOV

Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of  Tatarstan, Kazan

Kazan (Volga region) Federal University 

Current trends for treatment of peripheral nerves injuries

The review describes current treatment methods of peripheral nerve injuries in combination with classical surgical treatments of this pathology. Are presented potential stimulators of posttraumatic regeneration of peripheral nerves, where the key stimulators are vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor, which are basic molecules in the pathophysiology of neuroregeneration.

Key words: peripheral nerve injury, neurotrophic factors

Повреждения периферических нервов остаются одной из актуальных проблем современной травматологии и составляют 3-10% от всех травм опорно-двигательного аппарата [1]. Между тем травмы и заболевания периферической нервной системы приводят к стойкой утрате трудоспособности у 60-63% пациентов, более того, почти 80% этой группы составляют лица молодого трудоспособного возраста [2]. Повреждения периферических нервов оказывают существенное влияние на качество жизни в связи с потерей функции и повышения риска развития вторичной инвалидности от падений, переломов и других травм.

В представленном обзоре литературе дан анализ исследований последних лет, которые открывают новую страницу в понимании патофизиологии посттравматической регенерации периферического нерва и направляют как специалистов фундаментальных направлений, так и практикующих врачей на изучение и возможности клинического применения ростовых факторов, которые непосредственно принимают участие в восстановлении периферического нерва после его травмы.

Патогенез травмы периферического нерва

При повреждении нерва основным звеном патогенеза является деструкция нейронов.

Нейроны, формирующиеся в процессе развития, соединены в сложные коммуникационные сети для передачи информации от периферических рецепторов сенсорных нейронов в ЦНС (головного и спинного мозга), а также для передачи команд из центральной нервной системы на эффекторные органы, такие как скелетные мышцы, иннервируемые мотонейронами.

Периферический нерв состоит из аксона нейрона, Шванновских клеток, фибробластов, а также элементов кровоснабжения нерва. Соединительная ткань известная как эндоневрий окружает периферические аксоны. В периферических нервах аксоны сгруппированы в фасцикулы, окруженные соединительной тканью. Ключевой клеткой для периферических нервов является Шванновская клетка. Шванновские клетки образуют осевые цилиндры, их мембрана богата липидами, которые покрывают аксон и называется миелиновой оболочкой. Шванновские клетки с миелиновой оболочкой аксонов поддерживают и направляют аксоны во время регенерации нерва после его травмы. Тело нервной клетки является местом синтеза практически всех белков и органелл в клетке. Сложный процесс, известный как антероградный транспорт, непрерывно транспортирует вещества из тела клетки нейрона через аксон к его периферическому концу — в синапс. Эти транспортируемые вещества включают нейротрансмиттеры, которые обеспечивают связь между нейроном и тканями органа по узкой синаптической щели или, как в случае иннервации двигательных нейронов мышц, нервно-мышечном синапсе. С другой стороны, клетки-мишени, например, миоциты, экспрессируют вещества, которые действуют как нейротрофические факторы. Некоторые из этих веществ упаковываются и передаются путем ретроградного транспорта от синапса через аксон к телу нейрона. Таким образом, нейрон и его клетка-мишень постоянно информированы о статусе связи между ними. Было высказано предположение, что информация от клеток-мишеней принимает форму факторов, которые поддерживают существующие соединения нейронов и способствуют регенерации поврежденных нервных клеток. Несмотря на регенерацию, обширные травмы периферического нерва могут привести к параличам всей конечности или дистальных отделов конечностей. Прогноз восстановления при травмах периферических нервов лучше там, где повреждение Шванновских клеток минимально [3].

Нейротрофические факторы в механизме регенерации периферического нерва

За полвека исследований выявлено, что нейротрофические факторы способствуют выживанию и процессу роста нейронов. Восстановление нейрона критически зависит от количества нейротрофического фактора. После травмы нервов, периферическая нервная система млекопитающих реагирует путем экспрессии нейротрофических факторов, которые доступны из аутокринных или паракринных источников. Известны три основные группы нейротрофических факторов: 1) нейротрофины; 2) нейротрофические факторы семейства GDNF (англ. Glial cell line-derived neurotrophic factor) и 3) нейротрофические цитокины [4].

Повреждение периферического нерва вызывает ретроградную дегенерацию спинальных ганглиев, что сказывается преимущественно на кожных нейронах малого диаметра. Результаты исследований показывают, что кожные нейроны более чувствительны к повреждениям периферического нерва, чем мышечные, но их регенеративные способности не отличаются друг от друга [5].

Выживаемость нейронов после аксотомии является необходимым условием для регенерации, которой способствуют множество трофических факторов из нескольких источников, в том числе нейротрофины, нейропоэтические цитокины, инсулиноподобный фактор роста (англ. Insulin Growth Factor, IGF), факторы из глиальных клеток — семейства GDNF и др.

Так, после перерезки нерва увеличивается количество нейронов, экспрессирующих м-РНК мозгового нейротрофического фактора (англ. Brain Derived Neurotrophic Factor [6]. Выработка м-РНК BDNF в ответ на травму нерва показана не только в нейронах, но и в клетках-сателлитах [7].

После лигирования спинномозговых нервов уровень м-РНК фактора роста нервов (англ. Nerve Growth Factor, NGF) в спинальных ганглиях возрастает в 4 раза и поддерживается в течение 3 недель [8]. При этом подъем уровня м-РНК BDNF длится не более трех суток и менее выражен по сравнению с NGF.

Трансформирующий фактор роста β (TGFβ) служит митогеном для шванновских клеток и нейротрофическим фактором для некоторых дифференцирующихся нейронов. В интактных спинальных ганглиях TGFβ и его рецептор экспрессируются преимущественно в малых нейронах и в клетках-сателлитах, окружающих средние и большие нейроны [7]. После повреждения седалищного нерва крысы в эксперименте в клетках-сателлитах увеличивается экспрессия TGFβ, что сопровождается возрастанием уровня экспрессии его рецепторов практически во всех субпопуляциях нейронов [7].

In vitro GDNF стимулирует рост аксонов чувствительных нейронов, преимущественно малых, не экспрессирующих рецепторы нейротрофинов и выявляемых при помощи изолектин-B4 [9]. Эти авторы установили, что в той же культуре GDNF поддерживает выживание чувствительных нейронов, но не выявили их принадлежности к конкретным субпопуляциям (табл. 1).

Таблица 1.

Влияние нейротрофических факторов на выживание чувствительных нейронов в постнатальном периоде

Нейротрофический фактор	Наличие (+) или отсутствие (–) эффекта	Авторы
NGF	+ –	Horie, Akahori, 1994;Lindsay, 1996
BDNF	– +	Lindsay, 1996;Acheson et al., 1995
NT-3	+	Acheson et al., 1995
GDNF	+	Leclere et al., 1997

Установлено, что часть нейронов, экспрессирующих trkA и реагирующих, таким образом, на NGF, в конце эмбрионального и в постнатальном периоде перепрограммируется на действие другого нейротрофического фактора, а именно GDNF. В нейронах этой субпопуляции начинают экспрессироваться оба компонента рецептора GDNF — GFRa и тирозинкиназа c-ret [10]. Происходит ли подобное перепрограммирование при регенерации чувствительных нейронов, остается неясным.

Регенераторный рост центральных отростков нейронов различного фенотипа поддерживают конкретные нейротрофические факторы. Так, рост аксонов, экспрессирующих NF200 и принадлежащих субпопуляции больших проприоцептивных нейронов, стимулирует только один представитель семейства нейротрофинов — нейротрофин-3 (NT-3) [11] (табл. 2). Из тех же нейротрофинов только NGF поддерживает рост аксонов пептидергических ноцицептивных нейронов. И только один нейротрофический фактор является универсальным стимулятором роста аксонов больших, малых пептидергических и малых непептидергических нейронов. Этим фактором является GDNF [11].

Таблица 2.

Экспрессия нейротрофинов и их рецепторов нейронами спинальных ганглиев (по результатам экспериментов на нокаутных мышах [12]

Нейротрофин/ Рецептор	Численность популяции нейронов в %	Модальность
NGF	80	Ноцицепторы, терморецепторы, низкопороговые механорецепторы
trkA	80	Ноцицепторы, терморецепторы, низкопороговые механорецепторы
trkB	30	Механорецепторы (Майсснера)
NT-3	60	Проприорецепторы, рецепторы волос и механорецепторы
trkC	20-30	Проприорецепторы

После перерезки седалищного нерва усиливается экспрессия рецептора GDNF, но количество нейронов, реагирующих на этот нейротрофический фактор, не изменяется [13]. При этом объем популяции нейронов, содержащих trkA и отвечающих на действие NGF, после перерезки нерва уменьшается. Эти данные указывают на различный характер регуляции активности генов рецепторов нейротрофических факторов в субпопуляциях нейронов спинальных ганглиев в ответ на аксотомию.

Для судьбы отдельных нейронов важно присутствие нейротрофических факторов, которые способны активировать антиапоптозные внутриклеточные пути [14]. В списке факторов, влияющих на регенерацию нервных волокон, важное место занимают цитокины. Имеются данные о нейропротекторном действии интерлейкина-1b в отношении нейронов коры, которое может реализоваться через влияние этого цитокина на выработку нейротрофических факторов, например, NGF [15]. С другой стороны, in vitro показано, что интерлейкин-1b не влияет на выживание нейронов спинальных ганглиев, но ускоряет рост их отростков [16] и вместе с оксидом азота поддерживает в пептидергических нейронах экспрессию циклооксигеназы-2, что усиливает секрецию вещества «Р» [17]. Высказано предположение, что данный цитокин стимулирует секрецию нейротрофических факторов ненервными (Шванновскими) клетками [16], расположенными в потенциальном пространстве роста аксонов.

Представление об активации интерлейкином-1b регенерации нервных проводников основано на данных о стимулирующем влиянии продуцируемого макрофагами интерлейкина-1 на образование NGF шванновскими клетками in vitro и in vivo. Шванновские клетки in vitro и в регенерирующем нерве сами синтезируют интерлейкины и экспрессируют их рецепторы, что свидетельствует о возможной аутокринной регуляции. Нейроны также способны синтезировать цитокины. У интактных крыс до 80% нейронов спинального ганглия экспрессируют интерлейкин-1b [18]. Это преимущественно большие и средние нейроны. Данный цитокин экспрессируется в незначительной части малых пептидергических нейронов. Присутствие рецепторов интерлейкина-1 выявлено в большинстве нейронов спинального ганглия, а также в окружающих нейроны клетках-сателлитах [18], что свидетельствует об участии интерлейкина-1b в ауто/паракринной регуляции функции чувствительных нейронов.

Травмированные нейроны должны перейти от режима передачи к режиму роста и начать продуцировать белки, такие как, например, GAP-43 (англ. Growth Associated Protein), тубулин и актин, а также другие нейропептиды и цитокины, которые имеют потенциал для стимуляции аксональной регенерации. Аксоны должны достигать дистального отрезка нерва при условии, когда поддержка их роста осуществляется в достаточной степени. Шванновские клетки в дистальном отрезке нерва проходят через фенотипические изменения, которые должны быть благоприятны для аксональной регенерации. Шванновские клетки играют незаменимую роль в содействии регенерации за счет увеличения ими синтеза поверхностных молекул клеточной адгезии, таких как N-CAM (англ. Neural Cell Adhesion Molecule), Ng-CAM/L1 (англ. Neuron Glia Cell Adhesion Molecule), N-кадгерин и L2/HNK-1, путем изменения базальной мембраны, которая содержит многие белки внеклеточного матрикса, таких как ламинин, фибронектин и тенасцин. Аксональной регенерации могут способствовать факторы, которые повышают потенциал роста аксонов нейронов и оптимизируют регенерацию дистального конца нерва в сочетании с его оперативным лечением [19].

Основные методы лечения повреждения нервов являются: нейрорафия, нейрорафия с последующей дистракцией нерва, аутонервная пластика, эндопротезирование биодеградирующими материалами (например: neuragen® nerve guide).

Перспективными потенциальными стимуляторами регенерации периферических нервов являются сосудистый эндотелиальный фактор роста (англ. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), основной фактор роста фибробластов (англ. basic Fibroblast Growth Factor, bFGF или FGF2) и NGF.

Эффект NGF иллюстрирует исследование по трансплантации в поврежденный седалищный нерв крысы микрокапсул, содержащих NGF в чистом виде. В группе с NGF количество восстановленных аксонов было большим, расположение нервных волокон было более упорядоченным, проводимость нерва восстанавливалась в разы быстрее, чем в контрольной группе. Также в сравнении с контрольной группой животных было отмечено, что в послеоперационном периоде раны заживали значительно быстрее [20].

Основной фактор роста фибробластов считается мощным средством для улучшения восстановления после повреждения нейронов, однако экзогенно применяемый bFGF неэффективен из-за кратковременного эффекта. Для усиления эффекта в естественных условиях разработана новая система доставки потенциальных стимуляторов путем внедрения bFGF в желатин гидрогель, который медленно биодеградирует. В этом исследовании эффекты bFGF-гидрогеля при травматическом повреждении лицевого нерва были исследованы на морских свинках. Лицевой нерв был обнажен и зажат в вертикальной части с использованием микрощипцов. Животные были подвергнуты одной из следующих трех процедур: группа А — контроль, без введения bFGF; группа В, одноразовое введение bFGF в нерв; группа С, применение bFGF-гидрогеля. Шесть недель спустя функции лицевого нерва были оценены тремя тестами: наблюдения за мимикой, электрофизиологические тестирования и гистологические исследования. Результаты показали, что одноразовое применение bFGF не влияло посттравматическое восстановление нерва. В группе с применением гидрогеля достигнуты лучшие результаты во всех тестах [21].

Местное применение VEGF индуцирует, по крайней мере, два события: пролиферацию Шванновских клеток и образование новых сосудов, которые играют важную роль в процессе регенерации нервов. Однако результаты показывают, что эффект от предварительной обработки факторами роста является локальным и ограниченным и не влияет на синтез нейропептидов [22].

Преодоление диастаза периферического с помощью биодеградирующией трубки из политетрафторэтилена (ПТФЭ) является относительно новым, но хорошо зарекомендовавшим хирургическим подходом для восстановления дефектов нервных стволов до 4 см между его концами на разных уровнях верхней конечности [23].

Восстановление периферического нерва с помощью трубки из ПТФЭ и введением факторов роста фибробластов также подтверждается в другом исследовании. В данном исследовании bFGF был помещен в эндопротез для седалищного нерва крысы. Кроме того, в послеоперационном периоде, животные системно получали 1 мг/кг/сут FK506 (такролимус) — мощный иммунодепрессант с нейротрофическими свойствами. Регенерация нерва оценивалась с помощью стандартных двигательных (индекс седалищного нерва) тестов и тестов на чувствительность, начиная со 2-й недели после операции. Животные, которые получали bFGF и FK506, показали значительно более быстрое восстановление после травмы, чем у контрольной группы [24].

После повреждения периферического нерва Шванновские клетки начинают экспрессировать bFGF, что нехарактерно для интактного нерва. Данный фактор рассматривается в качестве узловой молекулы в патофизиологии травмы периферических нервов [25].

В исследовании по восстановлению лицевого нерва после его перерезки и дальнейшего сшивания на крысах было показано, что у животных с введением bFGF восстановление нерва произошло раньше, а количество миелинизированных волокон было большим, чем у животных без введения bFGF [26].

Кроме того, на модели преодоления диастаза седалищного нерва крысы при помощи аутонервной вставки показано, что введение мультицистронной плазмиды pBUD-VEGF-FGF2 (Рис 1), экспрессирующей клонированные гены VEGF и bFGF человека, в центральный и периферический отрезки нерва, а также непосредственно в аутонервную вставку стимулирует реваскуляризацию и регенерацию периферического нерва. В эксперименте с аутонервной вставкой введение pBUD-VEGF-FGF2 в область повреждения нерва приводит к двукратному увеличению количества S100-иммунопозитивных (Шванновских) клеток в прилежащих к диастазу участке периферического отрезка нерва [27, 28].

Рисунок 1.

Плазмида, содержащая сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и основной фактор роста фибробластов (FGF2).

Масгутов Р.Ф. и др., Клеточная трансплантология и тканевая инженерия, 2011

Заключение

Таким образом, сочетание классических хирургических способов восстановления нервных стволов и методов прямой терапии ростовыми факторами ускоряет аксональный рост, стимулирует реваскуляризацию нерва, что подтверждается многочисленными экспериментальными исследованиями и, в итоге, улучшает результаты посттравматического восстановления функции реиннервации поврежденного органа или ткани.

Благодарность

Выполнение данного научного исследования финансируется за счет темы государственного автономного учреждения здравоохранения «Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан» «Усовершенствование и разработка новых методов лечения у больных с повреждением плечевого сплетения и периферических нервов».

ЛИТЕРАТУРА

1. Берснев В.П. Хирургия позвоночника, спинного мозга и периферических нервов / Е.А. Давыдов, Е.Н. Кондаков // Специальная литература. — СПб, 1998. — С. 368.

2. Кубицкий А.А. Хирургическое лечение повреждений периферических нервов верхней конечности методами тракционного удлинения и аутонервной пластики: автореф. дис. … канд. мед. наук / А.А. Кубицкий. — Казань, 2002. — 24 с.

3. Massing M.W., Robinson G.A., Marx C.E., Alzate O., Madison R.D. Frontiers in Neuroscience. Alzate O., editor // Source Neuroproteomics. — Boca Raton (FL): CRC Press; 2010. — Chapter 15.

4. Boyd J.G., Gordon T. Neurotrophic factors and their receptors in axonal regeneration and functional recovery after peripheral nerve injury // Mol Neurobiol. — 2003 Jun. — Vol. 27, № 3. — Р. 277-324.

5. Welin D., Novikova L.N., Wiberg M., Kellerth J.O., Novikov L.N. Survival and regeneration of cutaneous and muscular afferent neurons after peripheral nerve injury in adult rats // Exp Brain Res. — 2008 Mar. — Vol. 186, № 2. — Р. 315-23.

6. Zhou X.F. et al. Injured primary sensory neurons switch phenotype for brain-derived neurotrophic factor in the rat // Neuroscience. — 1999. — Vol. 92, № 3. — P. 841 853.

7. Zhou X.F. et al. Satellite-cell-derived nerve growth factor and neurotrophin-3 are involved in noradrenergic sprouting in the dorsal root ganglia following peripheral nerve injury in the rat // Eur. J. Neurosci. — 1999. — Vol. 11, № 5. — P. 1711 1722.

8. Shen H., Chung J., Chung K. Expression of neurotrophin mRNAs in the dorsal root ganglion after spinal nerve injury // Brain Res. Mol. — 1999. — Vol. 64. — P. 186 192.

9. Leclere P. et al. Effects of glial cell line-derived neurotrophic factor on axonal growth and apoptosis in adult mammalian sensory neurons in vitro. Neuroscience. — 1997. — Vol. 5. — P. 545 558.

10. Molliver D.C. et al. IB4 binding DRG neurons switch from NGF to GDNF dependence in early postnatal life // Neuron. — 1997. — Vol. 19, № 4. — P. 4849 4861.

11. Ramer M., Priestley J., McMahon S. Functional regeneration of sensory axons into adult spinal cord // Nature. — 2000. — Vol. 403. — P. 312 316.

12. Farinas I., Cano-Jaimeza M., Bellmunta E., Soriano M. Regulation of neurogenesis by neurotrophins in developing spinal sensory ganglia // Brain Research Bulletin. — 2002. — Vol. 57, № 6. — P. 809 816.

13. Kashiba H., Hyon B., Senba E. Glial cell line-derived neurotrophic factor and nerve growth factor receptor mRNAs are expressed in distinct subgroups of dorsal root ganglion neurons and are differentially regulated by peripheral axotomy in the rat // Neuroscience Letters. — 1998. — Vol. 4. — P. 107 110.

14. Mattson M.P., Lindvall O. Neurotrophic factor and cytokine signaling in the aging brain // Greenwich. JAI Press. — 1997. — P. 299 345.

15. Strijbos P., Rothwell N. Interleukin-1 beta attenuates excitatory amino acid-induced neurodegeneration in vitro: Involvement of nerve growth factor // J. Neurosci. — 1995. — Vol. 15, № 5. — P. 3468 3474.

16. Horie H., Sakai I., Akahori Y., Kadoya T. IL-1 beta enhances neurite regeneration from transected-nerve terminals of adult rat DRG // Neuroreport. — 1997. — Vol. 8, № 8. — P. 1955-1959.

17. Morioka N. et al. Nitric oxide synergistically potentiates interleukin-1 beta-induced increase of cyclooxygenase-2 mRNA levels, resulting in the facilitation of substance P release from primary afferent neurons: involvement of cGMP-independent mechanisms // Neuropharmacology. — 2002. — Vol. 43, № 5 10. — P. 868 876.

18. Copray J.C. et al. Expression of interleukin-1 beta in rat dorsal root ganglia // Neuroimmunology. — 2001. — Vol. 118, № 8. — P. 203 211.

19. Fu S.Y., Gordon T. The cellular and molecular basis of peripheral nerve regeneration // Mol Neurobiol. — 1997. — Vol. 1-2. 67-116.

20. Song M., Chen S.Z., Han H., Xiong Y. An experimental study on repair of peripheral nerve injury by transplantation of microcapsulated NGF-expressing NIH 3T3 cells // Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi. — 2005. — Vol. 1. — Р. 53-7.

21. Komobuchi H., Hato N., Teraoka M., Wakisaka H., Takahashi H., Gyo K., Tabata Y., Yamamoto M. Basic fibroblast growth factor combined with biodegradable hydrogel promotes healing of facial nerve after compression injury: an experimental study // Acta Otolaryngol. — 2010. — Vol. 130, № 1. — Р. 173-8.

22. Sondell M., Lundborg G., Kanje M. Vascular endothelial growth factor stimulates Schwann cell invasion and neovascularization of acellular nerve grafts // Brain Res. — 1999 Nov 6. — Vol. 846, № 2. — Р. 219-28.

23. Stanec S., Stanec Z. Reconstruction of upper-extremity peripheral-nerve injuries with ePTFE conduits // J Reconstr Microsurg. — 1998 May. — Vol. 14, № 4):227-32.

24. Lanzetta M., Gal A., Wright B., Owen E. Effect of FK506 and basic fibroblast growth factor on nerve regeneration using a polytetrafluoroethylene chamber for nerve repair // Int Surg. 2003. — Vol. 88, № 1. — Р. 47-51.

25. Borin A., Cruz O.L., Ho P.L., Testa J.R., Fukuda Y. The action of topical basic fibroblast growth factor in facial nerve regeneration // Otol Neurotol. — 2010 Apr. — Vol. 31, № 3. — Р. 498-505.

26. Toledo R.N., Borin A., Cruz O.L., Ho P.L., Testa J.R., Fukuda Y. The action of topical basic fibroblast growth factor in facial nerve regeneration // Otol Neurotol. 2010. — Vol. 31, № 3. — Р. 498-505.

27. Масгутов Р.Ф., Салафутдинов И.И., Богов А.А. (мл.), Трофимова А.А., Ханнанова И.Г., Муллин Р.И., Исламов Р.Р., Челышев Ю.А., Богов А.А., Ризванов А.А. Стимуляция посттравматической регенерации седалищного нерва крысы с помощью плазмиды, экспрессирующей сосудистый эндотелиальный фактор роста фибробластов. Клеточная трансплантология и тканевая регенерация. — 2011. — Т. VI, № 3.

28. Челышев Ю.А., Мухамедшина Я.О., Шаймарданова Г.Ф., Николаев С.И. Прямая доставка терапевтических генов для стимулирования посттравматической нейрорегенерации // Неврологический вестник. — 2012. — T. XLIV, вып. 1. — С. 76-83.

Диффузное аксональное повреждение головного мозга (далее ДАП) – это черепно-мозговая травма, результатом которой является разрыв или повреждение аксонов (отростков нервных клеток), сообщающих нервные импульсы клеткам ЦНС, органам и тканям.

ДАП, зачастую, ведет к коме, в результате которой человек может перейти в вегетативное состояние.

Диффузия головного мозга чаще происходит с молодыми людьми, которые попадают в дорожно-транспортные происшествия, становятся жертвами драк и избиений с повреждением головного мозга, а также детьми, у которых и кома намного глубже, и неврологические нарушения грубее.

Вариант этой ЧМТ был впервые описан в 1956 за рубежом, а само название появилось в 1982 году. Состояние при ДАП тяжелое, протекающее в длительной коме, которая сразу возникает после травмы и характеризуется длительным течением.

Аксоны, поврежденные или разорванные в результате ЧМТ, и мелкие кровоизлияния равномерно распределяются по церебральным структурам, при этом нарушается иннервация всех зависимых органов. Самые распространенные места повреждений:

• ствол мозга;
• белое вещество;
• мозольное тело;
• волокна перивентрикулярные.

Диффузная травма головного мозга – это всегда серьезнейшее состояние с перспективой перехода в вегетативное состояние, нередок и смертельный исход.

Причины и морфология ДАП

Самые распространенные причины ЧМТ при ДАП:

• сильный ушиб о лобовые стекла в ДТП;
• падение;
• удар тяжелым предметом;
• синдром сотрясения у детей, при котором мозг подвергается сильному ушибу впоследствии резкой тряски, а также избиения, падения.

Синдром ДАП является результатом ушибов, вызванных угловым ускорением головы. При этом может и не быть прямого столкновения с объектом травмы.

Вследствие этого у некоторых пациентов не наблюдается переломов черепа и других видимых ранений, что несколько затрудняет диагностику. Статистика говорит о том, что именно повреждение по косой ведет к повреждению аксонов и возникновению ДАП.

Морфологически для этой травмы характерны три следующих очага повреждения:

• головной мозг;
• мозольное тело;
• стволовой мозг и диффузно распределенные разрывы.

Первые два очаговых признака – макроскопические, которые располагаются в виде гематомы до пяти мм, выглядящие как надорванная ткань с окровавленными краями. Через несколько дней после ЧМТ, очаг пигментируется и затем рубцуется. Рана в мозолистом теле может разрешиться образованием сосудистой кисты.

Аксональные нарушения при травме

Особенности клинической картины

Кома при диффузном повреждении головного мозга продолжается до трех недель и проявляется следующими симптомами:

• рефлекс зрачка нарушается;
• происходит паралич взгляда;
• дыхательный ритм меняется;
• повышается тонус мышц;
• появляется парез ног и рук;
• диагностируется гипертония;
• появляется фебрильная или субфебрильная температура и другие вегетативные расстройства.

Когда пациент с ДАП выходит из комы, он оказывается в вегетативном состоянии со следующими симптомами:

• глаза открываются на раздражители или самостоятельно;
• взгляд не сконцентрирован и не следует за движущимися предметами.

Вегетативное состояние, сопровождающееся нарушением рефлексов и симптомами разъединения функций мозговых полушарий, может продолжаться, в среднем, от нескольких дней до нескольких лет. Чем больше нахождение в нем, тем скорее появляются такие признаки полиневропатии, как:

• ослабление кистей рук;
• хаотическое движение мышц;
• расстройства нейротрофики;
• учащение пульса;
• отеки;
• тахипноэ и др.

После выхода из вегетативного состояния личность выпадает. Основные признаки нарушений после выхода:

• экстрапирамидные расстройства;
• расстройства психики, проявляющиеся отсутствием интереса к окружающей пациента действительности, агрессия, амнезия, слабоумие.

Степени поражения

Диффузное аксональное повреждение головного мозга бывает трех степеней тяжести:

• легкой – продолжительность комы от 6 до 24 часов, ЧМТ незначительна;
• средней– кома больше 24 часов, но черепно-мозговая травма умеренная;
• тяжелой – длительная кома, поражения значительные, происходит сдавливание мозга.

Тяжелая степень характеризуется массовым повреждением аксонов, которое приводят к кровоизлияниям в мозг. ДАП при этом может приводить к коме, продолжающейся годами и летальному исходу.

Начальное состояние мозга после выхода из такой комы восстановить не представляется возможным, единицы вернулись к более-менее нормальной жизни после таких повреждений.

Постановка диагноза

Диагноз диффузное поражение головного мозга ставится после компьютерной томографии, результаты которой в остром периоде отличаются увеличением объема мозговых полушарий, уменьшением или сдавливанием боковых расстояний и основания мозга. В белом веществе, стволе и мозолистом теле находятся мелкие кровоизлияния.

При обследовании наблюдается молниеносное развитие признаков ДАП и дегенерации.

ЭЭГ при синдроме ДАП выявляет изменения в подкорке и стволе мозга, диэнцефальный синдром. В анализе крови отмечается резкое повышение серотонина, значительное уменьшение дофамина и скачок адреналина, что предполагает терапию, направленную на снижение симпатико-адреналиновых симптомов.

В результате КТ определяют повышено внутричерепное давление или, наоборот, понижено либо отсутствует. В таком случае подключают датчик. Если на КТ отток ликвора в норме, то и внутричерепное давление будет в норме.

Поддержка состояния пострадавшего

После диффузной травмы головного мозга нередко диагностируются субдуральные ликворные скопления над большими полушариями мозга, которые в дальнейшем рассасываются, удалять хирургически их не надо.

Аксональное повреждение головного мозга чаще всего лечится консервативно. Нейрохирургическая операция проводится при сочетании разрывов и повреждений аксонов с очаговыми повреждениями, усиливающими сдавливание и провоцирующими гидроцефальный синдром.

В коме пациента подключают к ИВЛ, кормят парентерально и вводят следующие лекарства:

• для установления правильного кислотно-щелочного и водно-электролитного баланса;
• ноотропные и вазоактивные;
• устраняющие гипертензию или гипотонию;
• антибиотики для исключения сопутствующих инфекций.

Для возобновления психэмоциональной сферы вводят прием психостимуляторов.

После выхода из комы:

• вводят ноотропы и сосудистые лекарства для нормализации и улучшения состояния ЦНС, ноотропы также важны для последующей реабилитации;
• назначают препараты для улучшения метаболизма и биостимуляторы;
• проводят лечебную физкультуру для профилактики парезов;
• пациент занимается с логопедом.

Гормональные препараты при ДАП не назначают по ненадобности. После операции, если она все же состоялась (произошло сдавление головного мозга при сопутствующих травмах), вводят препараты, препятствующие образованию отеков, сосудистые средства, ноотропы, антихолинэстеразные, психотропные (во избежание развития агрессии и депрессии) и нейромедиаторы.

В период восстановления проводится такая же терапия, как и после выхода из комы.

Исход тяжелой травмы и ее последствия

Прогноз и последствия диффузного аксонального повреждения зависит от степени поражения аксонов головного мозга и тяжести вторичных признаков, таких как повышенное внутричерепное давление, гипергидроз, разбухание мозговых оболочек, психические нарушения, развитие слабоумия и т. д.

Исход также зависит от того как помогают лечебные методы, направленные на ликвидацию последствий ДАП – вторичные повреждения и осложнения.

Прогноз предполагает, что чем больше человек находился в коматозном состоянии, тем более риск развития неблагоприятных поражений, вплоть до летального исхода. Шансов на восстановление будет также минимум.

Но, нужно сказать, что иногда восстановиться полностью или почти полностью, вернуть психические функции, вернуться к нормальной деятельности, убрать все неврологические нарушения можно, даже если человек находился в коме третьей степени (тяжелой), а после продолжительное время пребывал в вегетативном состоянии. Тенденция к самовосстановлению всегда присутствует у мозга, известны и более тяжелые нарушения, при которых он восстанавливался.

Но, к сожалению, чаще у выживших людей последующее течение синдрома ДАП может идти по двум сценариям:

• выход из коматозного состояния;
• переход в вегетативное состояние.

При первом варианте глаза больного открываются, и происходит слежение за предметами и фиксация взгляда на объекте. Это может иметь как спонтанный выход, так и направляемый организованными раздражителями, звуком и болевыми манипуляциями.

Затем пациент восстанавливает сознание, выполняет обращенные к нему просьбы, словесный багаж расширяется, он начинает общаться. Неврологические патологии при этом медленно регрессируют.

У больных, которые вышли из вегетативного состояния, развиваются экстрапирамидальные симптомы, сопровождающиеся психическими нарушениями (слабоумие, лабильность настроения, аспонтанность, спутанность сознания). При втором варианте летальный исход через определенное время неизбежен из-за истощения нейромедиаторов и соматических осложнений.

Современные исследования подтверждают регенерацию аксонов у детей и молодых людей, у которых мозг еще не завершил формирование. Происходит восстановление неврологических и психических процессов. При продолжительной коме оно проблематично, инвалидизация гарантирована.

Дата публикации 30 сентября 2022Обновлено 30 сентября 2022

Определение болезни. Причины заболевания

Симптомы периферической нейропатии

Патогенез периферической нейропатии

Классификация и стадии развития периферической нейропатии

Осложнения периферической нейропатии

Диагностика периферической нейропатии

Лечение периферической нейропатии

Прогноз. Профилактика