Процесс регенерации аксона

Функциональное восстановление ЦНС после повреждений ограничено неспособностью нейронов и аксонов к регенерации. При этом аксоны периферической нервной системы (ПНС) регенерируют достаточно хорошо и полно, аксоны ЦНС — в минимальной степени [1—3]. Необратимая дегенерация аксонов нейронов головного и спинного мозга — ведущая причина неизлечимости тяжелых повреждений ЦНС, а также нейродегенеративных заболеваний.

Дегенерация аксонов является анатомической основой патогенеза многих заболеваний ЦНС и ПНС, с ней связан неврологический дефицит, а его регресс — с возможностью регенерации осевых цилиндров. Вторичная демиелинизация развивается как типовая реакция на повреждение нервной ткани и способствует углублению аксонального повреждения. Демиелинизированные аксоны еще хуже проводят нервный импульс, т. е. вторичная демиелинизация ухудшает течение аксонопатии и способствует углублению неврологического дефицита. Однако миелин ЦНС и ПНС различен: в ЦНС это продукт клеток олигодендроглии, в ПНС — шванновских. Различаются и регенераторные возможности: если периферические нервы относительно быстро и полно регенерируют, то проводящие пути ЦНС (например, кортикоспинальные тракты) восстанавливаются медленно и неполно. Одна из причин этого — наличие в ЦНС ингибиторов аксонального роста, связанных с миелином, глией и межклеточным матриксом. Молекулы-ингибиторы аксонального роста играют важную роль в эмбриогенезе и развитии ЦНС млекопитающих, но у взрослых препятствуют регенерации аксонов. В настоящее время молекулы-ингибиторы аксонального роста являются объектом углубленного изучения, разрабатываются лекарственные препараты, нейтрализующие эти влияния.

Известно, что неспособностью к регенерации обладают только аксоны ЦНС взрослых высших млекопитающих, у более примитивных животных, а также на ранних стадиях онтогенеза у плодов эта способность сохранена [2, 4, 5]. Хорошей нейропластичностью после повреждений и заболеваний ЦНС обладают дети, причем тем лучшей, чем в более раннем возрасте получено данное повреждение. Потеря способности аксонов ЦНС к регенерации совпадает по времени с дифференцировкой клеток глии [2, 5]. Непосредственное окружение нейронов и аксонов (олигодендро- и астроцитарная глия, а также миелин) содержат молекулы-ингибиторы роста аксонов, к которым относятся миелинассоциированные ингибиторы роста аксонов [6] и сульфатированные сахара экстрацеллюлярного матрикса [7].

Настоящий обзор посвящен ингибиторам роста аксонов в ЦНС, их роли в норме и при различных видах патологии.

Аксональная регенерация в ЦНС ограничена множеством ингибиторных молекул, связанных с глией и миелином. Эти ингибиторы стимулируют внутриклеточный сигнальный Rho-механизм — единый путь торможения регенерации аксонов в ЦНС, «запускаемый» повреждениями аксонов и глии [8, 9]. Все ингибиторные молекулы действуют именно через этот механизм.

RhoA — малая ГТФаза, активированная форма которой представляет собой серин/тирозинпротеинкиназу (RhoA-киназа, ROCK). Rho-ROCK-механизм связан с такими функциями нейронов, как миграция, рост дендритов и аксонов, нейропластичность, причем оказывает на них именно тормозящее действие. Этот механизм играет важную роль в патогенезе повреждений спинного и головного мозга, а также нейродегенеративных заболеваний [8—10].

В последние годы проясняется физиологическая роль Rho-ROCK [11], связанная с локомоциями клеток. Локомоция клеток осуществляется посредством псевдоподиальной активности и представляет собой координированный циклический процесс, включающий выпячивание (протрузия) псевдоподий на переднем крае клетки, их прикрепление к внеклеточному матриксу, центростремительное натяжение прикрепившихся псевдоподий, освобождение от контактов с матриксом задней (хвостовая) части клетки. Движущаяся клетка приобретает «локомоторный фенотип»: она сильно поляризована, ее передняя часть имеет вид широкой и тонкой пластинки, по краю которой непрерывно образуются псевдоподии, противоположная часть клетки ретрактирована. Образование псевдоподий обусловлено полимеризацией актиновых микрофиламентов на концах, обращенных к плазматической мембране клетки, наращивание которых создает толкающую силу, «выпячивающую» участок мембраны в виде широкой ламеллоподии или нитевидной филоподии. Важную роль в локомоции клеток выполняют также микротрубочки, по ним к псевдоподии транспортируются вещества, необходимые для роста актиновых микрофиламентов, они также способствуют «разбору» слишком увеличившихся в размерах фокальных контактов, что позволяет мигрирующим клеткам ликвидировать старые участки прикрепления [12].

Для передвижения клеток необходимо воздействие специфических цитокинов — факторов роста и связывания интегриновых рецепторов с внеклеточным матриксом. Передача сигналов от рецепторов факторов роста и интегринов контролирует не только пролиферацию клеток, но и их локомоцию, поэтому многие факторы роста являются митогенами-мотогенами. К митогенам-мотогенам относятся тромбоцитарный и эпидермальный факторы роста (PDGF и EGF), фактор роста фибробластов (FGF), «рассеивающий» фактор (scatter factor, HGF/SF) и др. Связывание митогенов-мотогенов со своими рецепторами включает как митогенную Ras-Raf-МАР-киназную сигнальную цепь, так и «морфогеную» сигнальную цепь от активированного Ras, в которой сигнал передается через фосфатидилинозит-3-киназу (PI3K) на группу белков, играющих ключевую роль в контроле над организацией и динамикой цитоскелетных систем, актиновых микрофиламентов и микротрубочек. Это G-белки, или малые ГТФазы, семейства Rho, действующие как молекулярные «двусторонние переключатели», попеременно то переходя в активное состояние при связывании с ГТФ, то теряя активность в результате гидролиза ГТФ до ГДФ. В активном состоянии G-белки семейства Rho участвуют в передаче сигналов от рецепторов факторов роста и интегриновых. Активация малых ГТФаз стимулирует сборку актиновых микрофиламентов, усиливает их контрактильность, способствует формированию стресс-фибрилл и связанных с ними фокальных контактов (белок Rho), стимулирует полимеризацию актина на плюс-концах разветвляющихся микрофиламентов, что создает толкающую силу, формирующую ламеллоподию (белок Racl) [12—14].

Таким образом, суперсемейство малых ГТФаз является одним из ключевых регуляторов множества сигнальных путей у эукариот [15]. К нему относится и семейство Rho ГТФаз, играющих важную роль в эмбриогенезе и регенерации ЦНС. К настоящему времени в семействе Rho насчитывают 20 белков, разделяемых на восемь подсемейств. Rho ГТФазы участвуют в различных физио- и патологических процессах — эмбрио-, митогенезе, росте и дифференцировке клеток, фокальных контактах регенерации, контракции. Соответственно высока клиническая важность изучения Rho ГТФазы — с их функционированием связаны гипертонус гладких и скелетных мышц (при артериальной и хронической легочной гипертензии, вариантной стенокардии, глаукоме и др.), нарушения клеточной дифференцировки (при новообразованиях), проблемы регенерации клеток (в частности, при повреждениях нервной ткани и нейродегенеративных заболеваниях) [16, 17]. При повреждениях ЦНС и нейродегенерациях активация RhoA и ROCK является ключевым элементом прекращения роста аксонов, тормозит элонгацию конуса аксона, блокирует спратинг нейритов [18]. Экспериментально доказано [19], что химическая блокада Rho-ROCK-механизма меняет ингибиторные эффекты ROCK in vitro и способствует аксональной регенерации in vivo.

Рост аксонов осуществляется конусами роста — расширениями терминалей нервных волокон. Их ультраструктура отличается очень высокой концентрацией ряда органелл (микротрубочки, микрофиламенты, митохондрии, гранулярный ретикулум, лизо- и рибосомы), включает многочисленные вакуоли, что является показателем активного пиноцитоза экзогенных белков. Направление роста аксонов определяется процессом узнавания, который реализуется посредством избирательного адгезивного взаимодействия между конусами роста и окружающим их субстратом. Узнавание обеспечивают молекулы адгезии, которые встроены в плазмолемму ламелло- и филоподий и взаимодействуют с комплементарными молекулами во внеклеточном матриксе. Рост аксонов происходит по градиенту концентрации специфических химических факторов, вырабатываемых в органах-мишенях. Соответственно рост аксонов направляется и регулируется в том числе молекулами экстрацеллюлярного матрикса [19].

В 1985 г. М. Schwab и Н. Thoenen [20] изучали различия в процессах восстановления: культивировали симпатические и сенсорные нейроны в обогащенной ростовыми факторами среде и регистрировали рост отростков нейритов. Они зафиксировали рост волокон седалищного (принадлежат ПНС), но не зрительного (относятся к ЦНС) нерва. Авторы предположили, что в ЦНС содержатся ингибиторные молекулы, тормозящие регенерацию аксонов. М. Schwab и D. Bartholdi [21] продолжили поиски молекул, ингибирующих рост аксонов в ЦНС, учитывая, что наиболее ярким отличием повреждений ЦНС от ПНС является активация астро- и олигодендроцитов с формированием глиального рубца, в состав которого входят потенциально ингибиторные молекулы (например, NG2-хондроитин-сульфат-протеогликан).

В 1988 г. Р. Caroni и М. Schwab [22] обнаружили ген Nogo, продуктом которого является белок, ингибирующий регенерацию аксонов. Белок Nogo существует в трех изоформах, но только Nogo-A, экспрессируемый олигодендроцитами, связан с миелином ЦНС. Nogo-A имеет молекулярную массу 220—250 кД, является нормальным компонентом миелина олигодендроцитов и играет в норме ведущую роль в направлении аксонального роста в процессе онтогенеза и подавлении нейропластичности. Структурно-функциональные особенности Nogo-A включают два ингибиторных домена: N-терминальный, отсутствующий у изоформ Nogo-B и -C, и 66-аминокислотный конец (Nogo-66), присутствующий у всех трех изоформ. Оба этих сегмента белка Nogo-A потенциально могут участвовать в ингибировании аксонального роста, но Nogo-66 работает именно при повреждении миелина и олигодендроцитов [21, 23—25]. У нокаутных по Nogo-A мышей одни авторы [26] обнаружили «драматический» эффект регенерации аксонов, однако другие [27, 28] — не выявили подобного эффекта. Это заставило предполагать, что Nogo-A является не единственным ингибитором роста аксонов.

В дополнение к Nogo-A были выделены еще два миелинассоциированных ингибитора роста аксонов — миелинассоциированный гликопротеин (myelin-associated glycoprotein — MAG) и олигодендроцит-миелиновый гликопротеин (oligodendrocyte-myelin glycoprotein — OMgp). MAG был выделен в 1994 г. независимо в лабораториях M. Filbin и L. McKerracher [29—31]; он очень активно ингибирует рост аксонов in vitro, но нокаутные по MAG мыши также не показывают значимый регенерации аксонов [32—34].

Важным моментом в понимании механизмов регенерации аксонов стало обнаружение рецептора Nogo-66 (NgR) А. Fournier и соавт. [35, 36]. NgR располагается на поверхности аксонов, дополнительно поддерживается трансмембранными белками, например трансмембранный протеин p75 является рецептором для семейства нейротрофинов и специфически взаимодействует с NgR [23, 34, 35]. NgR, p75 и Lingo-1 (еще один трансмембранный протеин) формируют рецепторный комплекс для ингибиторной активности компонентов миелина. Три основные связанные с миелином молекулы, ингибирующие рост аксонов (Nogo-A, MAG и ОМ гликопротеины), действуют через этот рецепторный комплекс [32—34]. Его сигнальный эффект активирует малую ГТФазу Rho (через Nogo-66 рецептор NgR и трансмембранные рецепторы нейротрофинов). Через этот рецепторный комплекс миелинассоциированные протеины, другие ингибиторные молекулы экстрацеллюлярного матрикса и сам компактный миелин стимулируют экспрессию генов, вызывают активацию MAP-киназы и ROCK [36]. Результатом является влияние на цитоскелет аксона и торможение роста аксонального конуса [6, 11].

В дальнейшем, помимо миелинассоциированных протеинов, были идентифицированы и другие ингибиторные молекулы экстрацеллюлярного матрикса, обладающие свойством ограничивать рост нейритов: эфрины, семафорины, протеогликаны и др. [34]. На торможение роста аксонов и элонгацию аксонального конуса влияют и сам миелин, и сульфатированные сахара — хондроитин- и кератансульфатные протеогликаны [6]. Остатки миелина и протеогликаны являются основными компонентами глиальных рубцов [7, 18]. Их биологическое действие также осуществляется через Rho-ROCK-сигнальный путь.

Роль миелинассоциированных ингибиторов роста аксонов в патологии, особенно при травмах и повреждениях спинного мозга, изучена в многочисленных экспериментальных исследованиях — на культурах клеток и животных моделях. Физиологическая роль миелинассоциированных протеинов и Rho-ROCK-сигнального пути только начинает проясняться. Ингибиторы регенерации в ЦНС регулируют развитие миелина, электрическую и механическую стабильность аксонов, способствуют организации нейронных сетей, лимитируют синаптические контакты [11]. Миелинассоциированные ингибиторы также ограничивают обусловленную опытом пластичность, спраутинг нейритов и установление новых межнейронных связей в здоровой взрослой ЦНС, т. е. ограничивают анатомические изменения в ЦНС в норме и патологии, что делает их ведущими в фундаментальных исследованиях нейропластичности [8]. Нарушение функции миелинассоциированных ингибиторов связано с проблемами развития мозга, нейропсихиатрическими расстройствами, нейропатической болью [6, 11, 37].

Миелин обеспечивает быстрое и точное проведение нервного импульса по длинным аксонам, осуществляет метаболическую поддержку аксонов и обладает нейропротективными свойствами [38]. Недавние исследования [39, 40] показывают, что существуют механизмы регуляции активности нейронов, влияющие на степень миелинизации ЦНС. Предполагают, что адаптивная миелинизация является еще недостаточно изученной формой зависимой от активности пластичности нервной системы.

В процессе развития молекулы окружения аксонов участвуют в образовании сложных нейронных сетей. После своего образования нейронные сети «настраиваются» в течение короткого периода повышенной пластичности («критический период»), по окончании которого приобретают зрелую форму. Синаптические контакты в зрелом мозге стабильны в течение длительного времени, но имеет место и ограниченное структурное ремоделирование, что формирует клеточную основу обучения, памяти и нейропластичности [41]. Зависящая от активности модификация синаптических контактов может быть достигнута посредством динамической регуляции окружения аксонов. Ингибиторы регенерации ЦНС укрепляют нейронную архитектуру в конце критических периодов [42, 43]. Так, получены доказательства [44] вовлечения Nogo-A в ограничение нейрональной пластичности в зрительной системе грызунов. Важная физиологическая функция ингибиторов регенерации ЦНС заключается в консолидации нейронной архитектуры, созданной в конце критического периода.

Ингибиторы регенерации ЦНС экспрессируются глией и нейронами. Nogo-A, OMgp, NgR1-рецептор для Nogo-66, хондроитинсульфатные протеогликаны присутствуют в пре- и постсинаптических фракциях, выделенных из гиппокампа [29, 42, 45]. Ингибиторы регенерации ЦНС влияют на структуру и плотность синапсов [46]. В гиппокампе нокаутных мышей NgR1-дендритные шипы имеют менее зрелый профиль распределения, чем у мышей «дикого» типа, по-видимому, NgR1 необходим для правильного развития зрелых шипов [47]. Исследования показали, что потеря всех трех членов семейства NgR (NgR1, NgR2 и NgR3) увеличивает синаптическую плотность в молодом гиппокампе, указывая на то, что NgR функционируют как отрицательные регуляторы синаптогенеза. В недавних исследованиях[6] показано, что NgR1 является ключевой молекулой для ограничения ветвления дендритов в соматосенсорной коре взрослых мышей и пирамидальных нейронах гиппокампа.

Взаимодействие между ингибиторами регенерации ЦНС и факторами роста (например, BDNF) обеспечивает нейрональную пластичность и стабильность нейронных сетей после завершения критических периодов [45]. Многие нейропсихиатрические расстройства связаны с дефектами структуры или функции синапсов и могут быть вызваны сдвигом в возбуждающем/ингибиторном балансе. Учитывая, что ингибиторы регенерации ЦНС играют важную роль в регуляции этих процессов, их измененная экспрессия может способствовать развитию нарушений в работе мозга. В старческом мозге экспрессия в гиппокампе нескольких ингибиторов регенерации ЦНС увеличивается и коррелирует с дефицитом пространственного обучения и памяти, что показано в экспериментах на трансгенных животных [48, 49]. При этом крысы с пониженной экспрессией Nogo-A демонстрируют нарушения в социальном поведении [50]. Интересно, что мутации в NgR1 и Nogo-A у человека связаны с шизофренией [51].

Наиболее изучена роль миелинассоциированных ингибиторов роста и Rho-ROCK-механизма при спинальных повреждениях. Эффективность лечения этой патологии невелика. В недавнем обзоре P. Stahel и соавт. [52] перечислены все существующие терапевтические подходы: применение стероидов в острейшем периоде и стабилизация повреждений позвоночника в ближайшие 24 ч после травмы помогают ограничить вторичные повреждения; поддержание жизненно важных функций (дыхание, артериальное давление, борьба с кровопотерей) в острейшем и остром периодах и как можно более ранняя мобилизация пациента также позволяют предотвратить осложнения. Однако наибольшую надежду в плане именно восстановления неврологического дефицита сейчас возлагают на экспериментальные препараты, блокирующие молекулы — ингибиторы роста аксонов [52].

Аксональную регенерацию после спинальных травм блокируют окружающие место повреждения ткани. Аксональные контакты и восстановление в ЦНС блокируют остатки миелина, нейровоспаление и клеточная гибель в месте повреждения. Хондроитинсульфатные протеогликаны экстрацеллюлярного матрикса образуют глиальный рубец и периневральный барьер для аксонального роста и спрутинга [53—55]. Соответственно спонтанное восстановление после спинальной травмы, небольшие степени которого все же наблюдаются в клинике и эксперименте, зависит от присутствия миелинассоциированных протеинов-ингибиторов роста, воспалительного компонента в поврежденной нервной ткани, гиперактивации сигнального Rho-пути [56].

На экспериментальных животных моделях было показано [57, 58], что после селективного пересечения волокон кортикоспинального тракта на среднем грудном уровне терапевтическое введение антител против ингибиторного протеина Nogo-A способствует более быстрому и полному восстановлению двигательных функций, при этом отдаленная регенерация поврежденных аксонов отмечена только после Nogo-нейтрализации. Также после двустороннего пересечения кортикоспинального тракта в присутствии Nogo-A-нейтрализующих антител было показано увеличение коллатералей руброспинального тракта, иннервирующих шейный отдел спинного мозга, что коррелировало с клиническим улучшением и демонстрировало возможность для параллельных, анатомически обособленных систем по меньшей мере частично компенсировать повреждение другой системы [58].

В экспериментальных работах показана значимая роль в данной патологии миелинассоциированного протеина Nogo-A [56], липидов миелина [54], хондроитинсульфатных протеогликанов [53]. На культурах клеток в среде, лишенной этих молекул, аксонотомированные нейроны демонстрировали элонгацию аксонального конуса, животные нокаутных по генам миелинассоциированных протеинов линий лучше восстанавливались после экспериментальных спинальных повреждений. В экспериментах обнаружены динамические изменения экспрессии гена и синтеза Nogo-A после повреждения спинного мозга (низкая через 24 ч после травмы, продолжает понижаться далее до 3 дней, затем быстро повышается до пика около 7 дней, и постепенно снова снижается после 14 дней) [59], а также роль относительно сохранных надсегментарных проводников при спонтанном восстановлении у нокаутных по Rho-ROCK животных — имеет значение сохранность руброфугальных и руброспинальных путей с образованием de novo связей между красным ядром и ядром шва [56]. Эти данные очень важны для реабилитации пациентов со спинальными повреждениями, но наибольший интерес вызывают препараты — блокаторы ингибиторных молекул.

Компонент аксональной дегенерации очень важен в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Сами зрелые нейроны практически не способны к регенерации (за исключением отдельных зон ЦНС), но аксоны обладают способностью к спраутингу и элонгации. На развернутых стадиях большинства нейродегенеративных заболеваний потеря тел нейронов всегда сопровождается потерей аксонов и нарушением способности к нейропластичности. Проблеме соотношения между дегенерацией тел нейронов и аксонов посвящен один из недавних обзоров, показавший, что молекулярные механизмы дегенерации аксонов различны с таковыми для тел нейронов, что делает воздействия на аксональный компонент нейродегенерации одним из возможных терапевтических подходов к данной патологии [60].

Гиперактивация Rho-ROCK-механизма описана при болезни Паркинсона, боковом амиотрофическом склерозе, спинальных амиотрофиях [60—64]. Особенно много внимания исследователей в последнее время привлечено к роли микроглиального окружения в дегенерации нейронов ЦНС. Важная роль астро- и микроглии и активации глиальной ROCK показана при боковом амиотрофическом склерозе [64] и болезни Паркинсона [62], особенно серьезное нейротоксическое и провоспалительное действие оказывает глиальное окружение нейронов на поздних стадиях нейродегенераций. Показано также [61], что активация ROCK усиливает присущую нейродегенеративным заболеваниям абнормальную белковую агрегацию (например, α-синуклеин при болезни Паркинсона), а препараты — ингибиторы ROCK могут ее понижать.

Гиперактивация Rho-ROCK-сигнального пути под воздействием миелинассоциированных ингибиторов влияет и на восстановление после инсульта [65, 66]. Миелинассоциированные протеины — ингибиторы роста аксонов синтезируются также некоторыми субпопуляциями клеток сетчатки и оказывают влияние на восстановление после повреждений зрительных нервов [67].

Учитывая значительную роль Rho-ROCK-сигнального пути и «миелинассоциированных ингибиторов в торможении регенерации аксонов ЦНС, в последние годы велик интерес исследователей к поиску потенциальных терапевтических агентов — веществ, блокирующих Rho-ROCK-механизм и усиливающих нейропротекцию и стимуляцию регенерации. Особое значение приобретает поиск таких потенциальных лекарств для пациентов со спинальными повреждениями и нейродегенеративными заболеваниями.

В настоящее время выделен класс веществ — ингибиторов RhoA (C3-exoenzmye, fasudil, Y-27632, ibuprofen, siRhoA, p21), активно изучаемых в экспериментах на клеточных культурах и моделях животных [8, 9, 53, 55, 68, 69]. Ингибиторы RhoA селективно блокируют ее без влияния на другие ГТФ (С3-трансферазы), к веществам этой группы относится, например, активно сейчас изучаемый (проходит I/IIa фазы клинических испытаний) cethrin [55, 68]. Существуют и другие химические агенты, селективно «связывающие» RhoA, например collapsing response mediator protein 4 (CRMP4), образующий комплекс CRMP4b/RhoA и блокирующий тормозящий эффект на рост аксонов; блокируют Rho-ROCK-механизм и антагонисты АТФ-рецепторов P2Y12 и P2Y13 [37].

Исследования на животных показывают терапевтическую эффективность ингибиторов RhoA. Большинство подобных испытаний проведено на моделях спинальной травмы. Так, в одном из недавних исследований [9] 120 крыс разделили на три группы: 40 — ложно оперированные (только ламинэктомия, без рассечения спинного мозга), 40 — ламинэктомия и спинальная, получение физиологического раствора, 40 — ламинэктомия и спинальная транссекция, введение лекарства. Показано достоверно лучшее восстановление у животных, получавших fasudil (по шкале Basso—Beattie—Bresnahan), а также достоверное снижение экспрессии RhoA мРНК в ткани спинного мозга животных опытной группы. Выявлены положительное влияние ингибитора RhoA Y-27632 на элонгацию аксонального конуса в обогащенной протеогликанами среде [18] и регресс неврологического дефицита у перенесших рассечение спинного мозга на уровне С_IV—С_V позвонков крыс [8], положительное влияние ингибиторов АТФ-рецепторов P2Y12 и P2Y13 на нейропатическую боль при спинальных повреждениях [37].

Тем не менее в большинстве экспериментальных исследований на животных с ингибиторами RhoA не доказана их эффективность. В недавнем крупном метаанализе [69] изучалась эффективность различных PhoA/ROCK-ингибиторов на моделях животных повреждения спинного мозга (геми-, транссекция, контузия). Работы, опубликованные в базах PubMed, EMBASE, Web of Science и соответствующие критериям включения (экспериментальная спинальная торакальная травма, лечение ингибиторами PhoA/ROCK, оценка двигательного восстановления по протоколам Basso, Beattie, and Bresnahan score или Basso Mouse Scale for Locomotion), оценивались двумя независимыми исследователями по девяти пунктам. Метаанализ включил 30 работ (всего 725 животных) и обнаружил эффективность ингибиторов PhoA/ROCK в 15% случаев. В некоторых работах, сообщавших об эффективности ингибиторов PhoA/ROCK, было обнаружено нарушение методологии; эти данные не включались в окончательный анализ.

Ингибиторы PhoA/ROCK (facudil) показали свою эффективность на моделях церебрального инсульта и нейродегенеративных заболеваний [61, 66]. Так, ингибитор RhoA facudil изучался на мышиной СОД1-модели бокового амиотрофического склероза (линия G93A), где вызывал торможение дегенерации мотонейронов и замедление прогрессирования заболевания. Препарат предотвращал гибель мотонейронов у G93A мышей, подавлял нарастание ROCK-активности, редуцировал фосфорилирование актина, индуцированное СОД1. В другом исследовании in vivo [63] у G93A-мышей при пероральном приеме facudil также удлинялись сроки выживания и улучшались двигательные функции, а применение facudil in vitro увеличивало выживаемость поврежденных мотонейронов. Facudil исследовался и на модели болезни Паркинсона, показав положительное влияние на выживаемость нейронов черной субстанции и даже уменьшение патологической агрегации α-синуклеина [61].

С целью возможного терапевтического влияния на рост и регенерацию аксонов изучали антагонисты к рецептору Nogo-66 (NgR1) [70], ингибитор гликозилирования хондроитинсульфатных протеогликанов PTPσ [53], моноклональные антитела против миелинассоциированных протеинов-ингибиторов аксонального роста. В недавнем исследовании [65] эффект моноклонального антитела GSK249320 против миелинассоциированного гликопротеина (MAG) показан на модели кортикального ишемического инсульта: у приматов, получавших GSK249320, к 16-му дню заболевания функциональное восстановление было достоверно лучше, чем в контрольной группе. Важно, что функциональное преимущество опытной группы было получено не за счет периинфарктной области и прилегающей премоторной зоны, что было продемонстрировано нейрофизиологическим — картированием двигательных зон (представительство вентральной премоторной зоны в экспериментальной группе было меньше, чем в контроле).

Таким образом, ингибиторную активность миелина ЦНС можно нейтрализовать с помощью антител к миелинассоциированным протеинам (например, анти Nogo-A), делеции генов Nogo, MAG и OMgp, введения растворимых NgR-фрагментов и NgR-блокирующих пептидов, торможения поступления кальция во внутриклеточное пространство, использования высоких концентраций цАМФ, применения ингибиторов RhoA или ROCK [71]. In vivo показаны нейтрализующий эффект моноклональных IgM-антител к Nogo (IN-1), умеренно выраженное, но достоверное улучшение восстановления после спинального повреждения у нокаутных по Nogo-A мышей, эффективность пептидов, взаимодействующих с активным 66-аминокислотным С-концом Nogo (например, NEP1−40), связывающихся с Nogo, но не активирующих его. Активно изучаются и нейтрализующие эффекты вторичных мессенджеров ингибиторной активности миелина: инактивирующих Rho-энзимов (например, С3-трансфераза), ингибиторов ROCR (например, Y27632,), эффекты нейтрализации активности Nogo и MAG продемонстрированы при инфузии in vivo аналогов цАМФ, а также медиатора p75 [71—73]. Представленный подход к управлению регенерацией аксонов кажется физиологически обоснованным и потенциально эффективным, однако решение данной проблемы далеко от завершения, необходимы дальнейшие исследования.

В заключение еще раз отметим, что ингибиторы регенерации ЦНС, работающие через Rho-ROCK-сигнальный путь, играют важную физиологическую роль не только в развитии ЦНС, но и по окончании критических периодов — в стабилизации нейронных сетей, ограничении ветвления дендиритов, структуре и функционировании синаптических контактов, работая в противоположном факторам роста направлении. Нестабильное функционирование нейронных сетей является основой многих нейропсихиатрических заболеваний. При повреждениях ЦНС, травмах, нейродегенеративных заболеваниях, старении избыточная экспрессия связанных с миелином ингибиторов регенерации ЦНС тормозит рост аксонов, играет отрицательную роль для реабилитационного потенциала. Изучение аксон-миелиновых отношений, роли окружения аксонов в их дегенерации и регенерации важно для развития подходов к лечению ряда заболеваний и повреждений ЦНС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: elekov2@yandex.ru

Similarly, the regenerating axons from nerves of the limb stump become differentially myelinated by their associated Schwann cells, which are in turn guided by the fibroblast progenitors of the endo- and perineurium to produce the large nerves of the limb.

From: Reference Module in Biomedical Sciences, 2017

             Сегодня известно, что на процесс регенерации аксонов , в частности, ее стабилизацию, влияет UNC-70 бета спектрин. Обнаружены гены необходимы для активации и ингибиции регенерации, но , в конечном итоге, идентифицированы толь клоны RNAi , ингибирующие регенерацию у unc-70 мутантов. Блокада в unc-70 фоне показала улучшение процесса регенерации после аксотомии у мутантов одного поколения. Отмечено, что для регенерации аксонов необходим кратковременный поток кальция.

             Травма аксонов ЦНС обычно не сопровождается заметной регенераций , в то время, как после аксотомии периферических аксонов , напротив, мы можем наблюдать функциональное восстановление. Представление о молекулярных механизмов этого процесса остается непонятным. Травма периферических нервов индуцирует изменения в молекулярных программах травмированных нейронов , включая регуляцию и влияние «ранних генов», например, таких , как  GAP-43.

           Центральным звеном в гене, регулирующим работу нейронных сетей являются транскрипционные факторы (TFs). C-JUN был первым TF, который был идентифицирован в сети большой когорты генов , ассоциированных с процессами регенерации  ( large cohort of regeneration-associated genes — RAG ) (Herdegen et.al., 1991; Jenkins and Hunt., 1991). Данный ген играет важную роль в качественной регенерации мотонейронов лицевого нерва (Raivich et al., 2004). Позже, были идентифицированы дополнительные TFs, связанные с регенерацией, включая: ATF3, SOX11, CREB, p53, STAT3, KLF4 и SMAD1 (Schwaiger et.al., 2000; Tsujino et al., 2000; Gao et al., 2004; Di Giovanni et al., 2006; Jankowski et al., 2006; Seijffers et al., 2006; Moore et al., 2009; Zou et al., 2009 ). Некоторые из этих TFs теперь признаны важными регуляторами определенных субсетов RAGs. Например, C-JUN индуцирует экспрессию  Itga7 (с Itgb1 рецептор для ламинина), молекула клеточной адгезии Cd44 и нейропептида GAL (Raivich et al.,  2004), а также  ATF3 индуцирует экспрессию  к-Jun, белок теплового шока Hsp27 и Sprr1a (маркер, специфичный для регенеративного роста аксона; Seijffers и др., 2007). Ключевым вопросом теперь является то, какой из этих TFs является фактическим регулятором сети нейронов , чтобы “повторно программировать” поврежденные нейроны так, чтобы они приобрели сеть RAG, которая ускоряет темп регенерации травмированных центральных нейронов?

Категория сообщения в блог: 

Р.Ф. МАСГУТОВ, А.А. РИЗВАНОВ, А.А. БОГОВ (мл.), А.Р. ГАЛЛЯМОВ, А.П. КИЯСОВ, А.А. БОГОВ

Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

Казанский (Приволжский) федеральный университет

Масгутов Руслан Фаридович

старший научный сотрудник Травматологического центра

420064, г. Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 138, тел. 8-950-314-02-93, е-mail: [email protected]

В обзоре освещены современные методы терапии травмы периферических нервов в сочетании с классическими хирургическими способами лечения данной патологии. Представлены потенциальные стимуляторы посттравматической регенерации периферических нервов, ключевыми из которых являются сосудистый эндотелиальный фактор роста и основной фактор роста фибробластов, играющих роль узловых молекул в патофизиологии нейрорегенерации.

 Ключевые слова: травма периферического нерва, нейротрофические факторы.

R.F. MASGUTOV, A.A. RIZVANOV, A.A. BOGOV (JR.), A.R. GALLYAMOV, A.P. KIYASOV, A.A. BOGOV

Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of  Tatarstan, Kazan

Kazan (Volga region) Federal University 

Current trends for treatment of peripheral nerves injuries

The review describes current treatment methods of peripheral nerve injuries in combination with classical surgical treatments of this pathology. Are presented potential stimulators of posttraumatic regeneration of peripheral nerves, where the key stimulators are vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor, which are basic molecules in the pathophysiology of neuroregeneration.

Key words: peripheral nerve injury, neurotrophic factors

Повреждения периферических нервов остаются одной из актуальных проблем современной травматологии и составляют 3-10% от всех травм опорно-двигательного аппарата [1]. Между тем травмы и заболевания периферической нервной системы приводят к стойкой утрате трудоспособности у 60-63% пациентов, более того, почти 80% этой группы составляют лица молодого трудоспособного возраста [2]. Повреждения периферических нервов оказывают существенное влияние на качество жизни в связи с потерей функции и повышения риска развития вторичной инвалидности от падений, переломов и других травм.

В представленном обзоре литературе дан анализ исследований последних лет, которые открывают новую страницу в понимании патофизиологии посттравматической регенерации периферического нерва и направляют как специалистов фундаментальных направлений, так и практикующих врачей на изучение и возможности клинического применения ростовых факторов, которые непосредственно принимают участие в восстановлении периферического нерва после его травмы.

Патогенез травмы периферического нерва

При повреждении нерва основным звеном патогенеза является деструкция нейронов.

Нейроны, формирующиеся в процессе развития, соединены в сложные коммуникационные сети для передачи информации от периферических рецепторов сенсорных нейронов в ЦНС (головного и спинного мозга), а также для передачи команд из центральной нервной системы на эффекторные органы, такие как скелетные мышцы, иннервируемые мотонейронами.

Периферический нерв состоит из аксона нейрона, Шванновских клеток, фибробластов, а также элементов кровоснабжения нерва. Соединительная ткань известная как эндоневрий окружает периферические аксоны. В периферических нервах аксоны сгруппированы в фасцикулы, окруженные соединительной тканью. Ключевой клеткой для периферических нервов является Шванновская клетка. Шванновские клетки образуют осевые цилиндры, их мембрана богата липидами, которые покрывают аксон и называется миелиновой оболочкой. Шванновские клетки с миелиновой оболочкой аксонов поддерживают и направляют аксоны во время регенерации нерва после его травмы. Тело нервной клетки является местом синтеза практически всех белков и органелл в клетке. Сложный процесс, известный как антероградный транспорт, непрерывно транспортирует вещества из тела клетки нейрона через аксон к его периферическому концу — в синапс. Эти транспортируемые вещества включают нейротрансмиттеры, которые обеспечивают связь между нейроном и тканями органа по узкой синаптической щели или, как в случае иннервации двигательных нейронов мышц, нервно-мышечном синапсе. С другой стороны, клетки-мишени, например, миоциты, экспрессируют вещества, которые действуют как нейротрофические факторы. Некоторые из этих веществ упаковываются и передаются путем ретроградного транспорта от синапса через аксон к телу нейрона. Таким образом, нейрон и его клетка-мишень постоянно информированы о статусе связи между ними. Было высказано предположение, что информация от клеток-мишеней принимает форму факторов, которые поддерживают существующие соединения нейронов и способствуют регенерации поврежденных нервных клеток. Несмотря на регенерацию, обширные травмы периферического нерва могут привести к параличам всей конечности или дистальных отделов конечностей. Прогноз восстановления при травмах периферических нервов лучше там, где повреждение Шванновских клеток минимально [3].

Нейротрофические факторы в механизме регенерации периферического нерва

За полвека исследований выявлено, что нейротрофические факторы способствуют выживанию и процессу роста нейронов. Восстановление нейрона критически зависит от количества нейротрофического фактора. После травмы нервов, периферическая нервная система млекопитающих реагирует путем экспрессии нейротрофических факторов, которые доступны из аутокринных или паракринных источников. Известны три основные группы нейротрофических факторов: 1) нейротрофины; 2) нейротрофические факторы семейства GDNF (англ. Glial cell line-derived neurotrophic factor) и 3) нейротрофические цитокины [4].

Повреждение периферического нерва вызывает ретроградную дегенерацию спинальных ганглиев, что сказывается преимущественно на кожных нейронах малого диаметра. Результаты исследований показывают, что кожные нейроны более чувствительны к повреждениям периферического нерва, чем мышечные, но их регенеративные способности не отличаются друг от друга [5].

Выживаемость нейронов после аксотомии является необходимым условием для регенерации, которой способствуют множество трофических факторов из нескольких источников, в том числе нейротрофины, нейропоэтические цитокины, инсулиноподобный фактор роста (англ. Insulin Growth Factor, IGF), факторы из глиальных клеток — семейства GDNF и др.

Так, после перерезки нерва увеличивается количество нейронов, экспрессирующих м-РНК мозгового нейротрофического фактора (англ. Brain Derived Neurotrophic Factor [6]. Выработка м-РНК BDNF в ответ на травму нерва показана не только в нейронах, но и в клетках-сателлитах [7].

После лигирования спинномозговых нервов уровень м-РНК фактора роста нервов (англ. Nerve Growth Factor, NGF) в спинальных ганглиях возрастает в 4 раза и поддерживается в течение 3 недель [8]. При этом подъем уровня м-РНК BDNF длится не более трех суток и менее выражен по сравнению с NGF.

Трансформирующий фактор роста β (TGFβ) служит митогеном для шванновских клеток и нейротрофическим фактором для некоторых дифференцирующихся нейронов. В интактных спинальных ганглиях TGFβ и его рецептор экспрессируются преимущественно в малых нейронах и в клетках-сателлитах, окружающих средние и большие нейроны [7]. После повреждения седалищного нерва крысы в эксперименте в клетках-сателлитах увеличивается экспрессия TGFβ, что сопровождается возрастанием уровня экспрессии его рецепторов практически во всех субпопуляциях нейронов [7].

In vitro GDNF стимулирует рост аксонов чувствительных нейронов, преимущественно малых, не экспрессирующих рецепторы нейротрофинов и выявляемых при помощи изолектин-B4 [9]. Эти авторы установили, что в той же культуре GDNF поддерживает выживание чувствительных нейронов, но не выявили их принадлежности к конкретным субпопуляциям (табл. 1).

Таблица 1.

Влияние нейротрофических факторов на выживание чувствительных нейронов в постнатальном периоде

Нейротрофический фактор	Наличие (+) или отсутствие (–) эффекта	Авторы
NGF	+ –	Horie, Akahori, 1994;Lindsay, 1996
BDNF	– +	Lindsay, 1996;Acheson et al., 1995
NT-3	+	Acheson et al., 1995
GDNF	+	Leclere et al., 1997

Установлено, что часть нейронов, экспрессирующих trkA и реагирующих, таким образом, на NGF, в конце эмбрионального и в постнатальном периоде перепрограммируется на действие другого нейротрофического фактора, а именно GDNF. В нейронах этой субпопуляции начинают экспрессироваться оба компонента рецептора GDNF — GFRa и тирозинкиназа c-ret [10]. Происходит ли подобное перепрограммирование при регенерации чувствительных нейронов, остается неясным.

Регенераторный рост центральных отростков нейронов различного фенотипа поддерживают конкретные нейротрофические факторы. Так, рост аксонов, экспрессирующих NF200 и принадлежащих субпопуляции больших проприоцептивных нейронов, стимулирует только один представитель семейства нейротрофинов — нейротрофин-3 (NT-3) [11] (табл. 2). Из тех же нейротрофинов только NGF поддерживает рост аксонов пептидергических ноцицептивных нейронов. И только один нейротрофический фактор является универсальным стимулятором роста аксонов больших, малых пептидергических и малых непептидергических нейронов. Этим фактором является GDNF [11].

Таблица 2.

Экспрессия нейротрофинов и их рецепторов нейронами спинальных ганглиев (по результатам экспериментов на нокаутных мышах [12]

Нейротрофин/ Рецептор	Численность популяции нейронов в %	Модальность
NGF	80	Ноцицепторы, терморецепторы, низкопороговые механорецепторы
trkA	80	Ноцицепторы, терморецепторы, низкопороговые механорецепторы
trkB	30	Механорецепторы (Майсснера)
NT-3	60	Проприорецепторы, рецепторы волос и механорецепторы
trkC	20-30	Проприорецепторы

После перерезки седалищного нерва усиливается экспрессия рецептора GDNF, но количество нейронов, реагирующих на этот нейротрофический фактор, не изменяется [13]. При этом объем популяции нейронов, содержащих trkA и отвечающих на действие NGF, после перерезки нерва уменьшается. Эти данные указывают на различный характер регуляции активности генов рецепторов нейротрофических факторов в субпопуляциях нейронов спинальных ганглиев в ответ на аксотомию.

Для судьбы отдельных нейронов важно присутствие нейротрофических факторов, которые способны активировать антиапоптозные внутриклеточные пути [14]. В списке факторов, влияющих на регенерацию нервных волокон, важное место занимают цитокины. Имеются данные о нейропротекторном действии интерлейкина-1b в отношении нейронов коры, которое может реализоваться через влияние этого цитокина на выработку нейротрофических факторов, например, NGF [15]. С другой стороны, in vitro показано, что интерлейкин-1b не влияет на выживание нейронов спинальных ганглиев, но ускоряет рост их отростков [16] и вместе с оксидом азота поддерживает в пептидергических нейронах экспрессию циклооксигеназы-2, что усиливает секрецию вещества «Р» [17]. Высказано предположение, что данный цитокин стимулирует секрецию нейротрофических факторов ненервными (Шванновскими) клетками [16], расположенными в потенциальном пространстве роста аксонов.

Представление об активации интерлейкином-1b регенерации нервных проводников основано на данных о стимулирующем влиянии продуцируемого макрофагами интерлейкина-1 на образование NGF шванновскими клетками in vitro и in vivo. Шванновские клетки in vitro и в регенерирующем нерве сами синтезируют интерлейкины и экспрессируют их рецепторы, что свидетельствует о возможной аутокринной регуляции. Нейроны также способны синтезировать цитокины. У интактных крыс до 80% нейронов спинального ганглия экспрессируют интерлейкин-1b [18]. Это преимущественно большие и средние нейроны. Данный цитокин экспрессируется в незначительной части малых пептидергических нейронов. Присутствие рецепторов интерлейкина-1 выявлено в большинстве нейронов спинального ганглия, а также в окружающих нейроны клетках-сателлитах [18], что свидетельствует об участии интерлейкина-1b в ауто/паракринной регуляции функции чувствительных нейронов.

Травмированные нейроны должны перейти от режима передачи к режиму роста и начать продуцировать белки, такие как, например, GAP-43 (англ. Growth Associated Protein), тубулин и актин, а также другие нейропептиды и цитокины, которые имеют потенциал для стимуляции аксональной регенерации. Аксоны должны достигать дистального отрезка нерва при условии, когда поддержка их роста осуществляется в достаточной степени. Шванновские клетки в дистальном отрезке нерва проходят через фенотипические изменения, которые должны быть благоприятны для аксональной регенерации. Шванновские клетки играют незаменимую роль в содействии регенерации за счет увеличения ими синтеза поверхностных молекул клеточной адгезии, таких как N-CAM (англ. Neural Cell Adhesion Molecule), Ng-CAM/L1 (англ. Neuron Glia Cell Adhesion Molecule), N-кадгерин и L2/HNK-1, путем изменения базальной мембраны, которая содержит многие белки внеклеточного матрикса, таких как ламинин, фибронектин и тенасцин. Аксональной регенерации могут способствовать факторы, которые повышают потенциал роста аксонов нейронов и оптимизируют регенерацию дистального конца нерва в сочетании с его оперативным лечением [19].

Основные методы лечения повреждения нервов являются: нейрорафия, нейрорафия с последующей дистракцией нерва, аутонервная пластика, эндопротезирование биодеградирующими материалами (например: neuragen® nerve guide).

Перспективными потенциальными стимуляторами регенерации периферических нервов являются сосудистый эндотелиальный фактор роста (англ. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), основной фактор роста фибробластов (англ. basic Fibroblast Growth Factor, bFGF или FGF2) и NGF.

Эффект NGF иллюстрирует исследование по трансплантации в поврежденный седалищный нерв крысы микрокапсул, содержащих NGF в чистом виде. В группе с NGF количество восстановленных аксонов было большим, расположение нервных волокон было более упорядоченным, проводимость нерва восстанавливалась в разы быстрее, чем в контрольной группе. Также в сравнении с контрольной группой животных было отмечено, что в послеоперационном периоде раны заживали значительно быстрее [20].

Основной фактор роста фибробластов считается мощным средством для улучшения восстановления после повреждения нейронов, однако экзогенно применяемый bFGF неэффективен из-за кратковременного эффекта. Для усиления эффекта в естественных условиях разработана новая система доставки потенциальных стимуляторов путем внедрения bFGF в желатин гидрогель, который медленно биодеградирует. В этом исследовании эффекты bFGF-гидрогеля при травматическом повреждении лицевого нерва были исследованы на морских свинках. Лицевой нерв был обнажен и зажат в вертикальной части с использованием микрощипцов. Животные были подвергнуты одной из следующих трех процедур: группа А — контроль, без введения bFGF; группа В, одноразовое введение bFGF в нерв; группа С, применение bFGF-гидрогеля. Шесть недель спустя функции лицевого нерва были оценены тремя тестами: наблюдения за мимикой, электрофизиологические тестирования и гистологические исследования. Результаты показали, что одноразовое применение bFGF не влияло посттравматическое восстановление нерва. В группе с применением гидрогеля достигнуты лучшие результаты во всех тестах [21].

Местное применение VEGF индуцирует, по крайней мере, два события: пролиферацию Шванновских клеток и образование новых сосудов, которые играют важную роль в процессе регенерации нервов. Однако результаты показывают, что эффект от предварительной обработки факторами роста является локальным и ограниченным и не влияет на синтез нейропептидов [22].

Преодоление диастаза периферического с помощью биодеградирующией трубки из политетрафторэтилена (ПТФЭ) является относительно новым, но хорошо зарекомендовавшим хирургическим подходом для восстановления дефектов нервных стволов до 4 см между его концами на разных уровнях верхней конечности [23].

Восстановление периферического нерва с помощью трубки из ПТФЭ и введением факторов роста фибробластов также подтверждается в другом исследовании. В данном исследовании bFGF был помещен в эндопротез для седалищного нерва крысы. Кроме того, в послеоперационном периоде, животные системно получали 1 мг/кг/сут FK506 (такролимус) — мощный иммунодепрессант с нейротрофическими свойствами. Регенерация нерва оценивалась с помощью стандартных двигательных (индекс седалищного нерва) тестов и тестов на чувствительность, начиная со 2-й недели после операции. Животные, которые получали bFGF и FK506, показали значительно более быстрое восстановление после травмы, чем у контрольной группы [24].

После повреждения периферического нерва Шванновские клетки начинают экспрессировать bFGF, что нехарактерно для интактного нерва. Данный фактор рассматривается в качестве узловой молекулы в патофизиологии травмы периферических нервов [25].

В исследовании по восстановлению лицевого нерва после его перерезки и дальнейшего сшивания на крысах было показано, что у животных с введением bFGF восстановление нерва произошло раньше, а количество миелинизированных волокон было большим, чем у животных без введения bFGF [26].

Кроме того, на модели преодоления диастаза седалищного нерва крысы при помощи аутонервной вставки показано, что введение мультицистронной плазмиды pBUD-VEGF-FGF2 (Рис 1), экспрессирующей клонированные гены VEGF и bFGF человека, в центральный и периферический отрезки нерва, а также непосредственно в аутонервную вставку стимулирует реваскуляризацию и регенерацию периферического нерва. В эксперименте с аутонервной вставкой введение pBUD-VEGF-FGF2 в область повреждения нерва приводит к двукратному увеличению количества S100-иммунопозитивных (Шванновских) клеток в прилежащих к диастазу участке периферического отрезка нерва [27, 28].

Рисунок 1.

Плазмида, содержащая сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и основной фактор роста фибробластов (FGF2).

Масгутов Р.Ф. и др., Клеточная трансплантология и тканевая инженерия, 2011

Заключение

Таким образом, сочетание классических хирургических способов восстановления нервных стволов и методов прямой терапии ростовыми факторами ускоряет аксональный рост, стимулирует реваскуляризацию нерва, что подтверждается многочисленными экспериментальными исследованиями и, в итоге, улучшает результаты посттравматического восстановления функции реиннервации поврежденного органа или ткани.

Благодарность

Выполнение данного научного исследования финансируется за счет темы государственного автономного учреждения здравоохранения «Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан» «Усовершенствование и разработка новых методов лечения у больных с повреждением плечевого сплетения и периферических нервов».

ЛИТЕРАТУРА

1. Берснев В.П. Хирургия позвоночника, спинного мозга и периферических нервов / Е.А. Давыдов, Е.Н. Кондаков // Специальная литература. — СПб, 1998. — С. 368.

2. Кубицкий А.А. Хирургическое лечение повреждений периферических нервов верхней конечности методами тракционного удлинения и аутонервной пластики: автореф. дис. … канд. мед. наук / А.А. Кубицкий. — Казань, 2002. — 24 с.

3. Massing M.W., Robinson G.A., Marx C.E., Alzate O., Madison R.D. Frontiers in Neuroscience. Alzate O., editor // Source Neuroproteomics. — Boca Raton (FL): CRC Press; 2010. — Chapter 15.

4. Boyd J.G., Gordon T. Neurotrophic factors and their receptors in axonal regeneration and functional recovery after peripheral nerve injury // Mol Neurobiol. — 2003 Jun. — Vol. 27, № 3. — Р. 277-324.

5. Welin D., Novikova L.N., Wiberg M., Kellerth J.O., Novikov L.N. Survival and regeneration of cutaneous and muscular afferent neurons after peripheral nerve injury in adult rats // Exp Brain Res. — 2008 Mar. — Vol. 186, № 2. — Р. 315-23.

6. Zhou X.F. et al. Injured primary sensory neurons switch phenotype for brain-derived neurotrophic factor in the rat // Neuroscience. — 1999. — Vol. 92, № 3. — P. 841 853.

7. Zhou X.F. et al. Satellite-cell-derived nerve growth factor and neurotrophin-3 are involved in noradrenergic sprouting in the dorsal root ganglia following peripheral nerve injury in the rat // Eur. J. Neurosci. — 1999. — Vol. 11, № 5. — P. 1711 1722.

8. Shen H., Chung J., Chung K. Expression of neurotrophin mRNAs in the dorsal root ganglion after spinal nerve injury // Brain Res. Mol. — 1999. — Vol. 64. — P. 186 192.

9. Leclere P. et al. Effects of glial cell line-derived neurotrophic factor on axonal growth and apoptosis in adult mammalian sensory neurons in vitro. Neuroscience. — 1997. — Vol. 5. — P. 545 558.

10. Molliver D.C. et al. IB4 binding DRG neurons switch from NGF to GDNF dependence in early postnatal life // Neuron. — 1997. — Vol. 19, № 4. — P. 4849 4861.

11. Ramer M., Priestley J., McMahon S. Functional regeneration of sensory axons into adult spinal cord // Nature. — 2000. — Vol. 403. — P. 312 316.

12. Farinas I., Cano-Jaimeza M., Bellmunta E., Soriano M. Regulation of neurogenesis by neurotrophins in developing spinal sensory ganglia // Brain Research Bulletin. — 2002. — Vol. 57, № 6. — P. 809 816.

13. Kashiba H., Hyon B., Senba E. Glial cell line-derived neurotrophic factor and nerve growth factor receptor mRNAs are expressed in distinct subgroups of dorsal root ganglion neurons and are differentially regulated by peripheral axotomy in the rat // Neuroscience Letters. — 1998. — Vol. 4. — P. 107 110.

14. Mattson M.P., Lindvall O. Neurotrophic factor and cytokine signaling in the aging brain // Greenwich. JAI Press. — 1997. — P. 299 345.

15. Strijbos P., Rothwell N. Interleukin-1 beta attenuates excitatory amino acid-induced neurodegeneration in vitro: Involvement of nerve growth factor // J. Neurosci. — 1995. — Vol. 15, № 5. — P. 3468 3474.

16. Horie H., Sakai I., Akahori Y., Kadoya T. IL-1 beta enhances neurite regeneration from transected-nerve terminals of adult rat DRG // Neuroreport. — 1997. — Vol. 8, № 8. — P. 1955-1959.

17. Morioka N. et al. Nitric oxide synergistically potentiates interleukin-1 beta-induced increase of cyclooxygenase-2 mRNA levels, resulting in the facilitation of substance P release from primary afferent neurons: involvement of cGMP-independent mechanisms // Neuropharmacology. — 2002. — Vol. 43, № 5 10. — P. 868 876.

18. Copray J.C. et al. Expression of interleukin-1 beta in rat dorsal root ganglia // Neuroimmunology. — 2001. — Vol. 118, № 8. — P. 203 211.

19. Fu S.Y., Gordon T. The cellular and molecular basis of peripheral nerve regeneration // Mol Neurobiol. — 1997. — Vol. 1-2. 67-116.

20. Song M., Chen S.Z., Han H., Xiong Y. An experimental study on repair of peripheral nerve injury by transplantation of microcapsulated NGF-expressing NIH 3T3 cells // Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi. — 2005. — Vol. 1. — Р. 53-7.

21. Komobuchi H., Hato N., Teraoka M., Wakisaka H., Takahashi H., Gyo K., Tabata Y., Yamamoto M. Basic fibroblast growth factor combined with biodegradable hydrogel promotes healing of facial nerve after compression injury: an experimental study // Acta Otolaryngol. — 2010. — Vol. 130, № 1. — Р. 173-8.

22. Sondell M., Lundborg G., Kanje M. Vascular endothelial growth factor stimulates Schwann cell invasion and neovascularization of acellular nerve grafts // Brain Res. — 1999 Nov 6. — Vol. 846, № 2. — Р. 219-28.

23. Stanec S., Stanec Z. Reconstruction of upper-extremity peripheral-nerve injuries with ePTFE conduits // J Reconstr Microsurg. — 1998 May. — Vol. 14, № 4):227-32.

24. Lanzetta M., Gal A., Wright B., Owen E. Effect of FK506 and basic fibroblast growth factor on nerve regeneration using a polytetrafluoroethylene chamber for nerve repair // Int Surg. 2003. — Vol. 88, № 1. — Р. 47-51.

25. Borin A., Cruz O.L., Ho P.L., Testa J.R., Fukuda Y. The action of topical basic fibroblast growth factor in facial nerve regeneration // Otol Neurotol. — 2010 Apr. — Vol. 31, № 3. — Р. 498-505.

26. Toledo R.N., Borin A., Cruz O.L., Ho P.L., Testa J.R., Fukuda Y. The action of topical basic fibroblast growth factor in facial nerve regeneration // Otol Neurotol. 2010. — Vol. 31, № 3. — Р. 498-505.

27. Масгутов Р.Ф., Салафутдинов И.И., Богов А.А. (мл.), Трофимова А.А., Ханнанова И.Г., Муллин Р.И., Исламов Р.Р., Челышев Ю.А., Богов А.А., Ризванов А.А. Стимуляция посттравматической регенерации седалищного нерва крысы с помощью плазмиды, экспрессирующей сосудистый эндотелиальный фактор роста фибробластов. Клеточная трансплантология и тканевая регенерация. — 2011. — Т. VI, № 3.

28. Челышев Ю.А., Мухамедшина Я.О., Шаймарданова Г.Ф., Николаев С.И. Прямая доставка терапевтических генов для стимулирования посттравматической нейрорегенерации // Неврологический вестник. — 2012. — T. XLIV, вып. 1. — С. 76-83.

Синаптическая и нейрональная пластичность при различных функциональных состояниях нервной системы

NovaInfo 57, с.35-52, скачать PDF
Опубликовано 21 декабря 2016
Раздел: Биологические науки
Язык: Русский
Просмотров за месяц: 75
CC BY-NC

Аннотация

В обзорной статье представлены сведения о пластичности синапсов центральной и периферической нервной системы в нормальных физиологических условиях и при неврологических дисфункциях, а также пластичности нейронов и их отростков при различных функциональных состояниях нервной системы.

Ключевые слова

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ, ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ, НЕЙРОНАЛЬНАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ, СИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ

Текст научной работы

Пластичность синапсов центральной и периферической нервной системы в нормальных физиологических условиях и при неврологических дисфункциях. Передача возбуждения между нейронами, а также от нейронов к мышечным клеткам происходит благодаря наличию специализированных межклеточных контактов. Синапс формируется пресинаптической клеткой, обладающей способностью выделять химический посредник, синаптической щелью, в которой происходит диффузия медиатора, и постсинаптической клеткой, чувствительной к действию медиатора благодаря наличию рецепторов. При этом медиатор выделяется порциями определенного размера – квантами, в специализированных участках пресинаптической мембраны – активных зонах.

Важным и неотъемлемым свойством химических синапсов как в центральной, так и периферической нервной системе является пластичность. Синаптическая пластичность (СП) является составляющей нейропластичности и рассматривается как способность синапсов к функциональным и морфологическим перестройкам в процессе активности. Именно благодаря этому свойству синапсы выполняют множество разнообразных физиологических функций в организме. Н.Н. Боголепов с коллегами [1], M. Manto с коллегами [2] определяют СП как свойство синапсов реагировать на физиологические и патологические воздействия изменением эффективности транссинаптической передачи информации.

Выделяются следующие виды пластичности синапсов [3]:

1. эволюционная, которая обеспечивает развитие простых нейронных сетей в сверхсложные мультимодульные сети, способные осуществлять высшие психические функции;
2. онтогенетическая, связанная с индивидуальным развитием и обеспечивающая приспособление организма к внешней и внутренней среде;
3. физиологическая, связанная с физиологической активацией функциональных систем;
4. реактивная, которая проявляется краткосрочной активацией синапсов после патологического воздействия на них различных факторов (ишемия, гипоксия, токсины);
5. адаптационная, связанная с длительной активацией существующих функциональных систем мозга и появлением новых функциональных систем мозга в процессе адаптации организма к окружающей среде;
6. репаративная, которая обеспечивает восстановление функциональных систем мозга после их повреждения и реализуется всем спектром повышения эффективности синаптического пула, от активации сохранившихся синапсов до неосинаптогенеза и роста нервных отростков.

Выделяют кратковременные формы СП, которые длятся секунды и минуты, а также долговременные формы, которые продолжаются часы, месяцы и годы. Долговременные виды пластичности формируются на основе кратковременных воздействий, и лежат, в частности, в основе когнитивных функций нервной системы. Кратковременная СП проявляется в виде изменения величины секреции медиатора, и может проявляться либо в облегчении (увеличении), либо в депрессии (уменьшении). Указывается, что кратковременная СП выполняет важную физиологическую роль в нервной системе. Помимо участия в простых формах обучения и памяти, кратковременная СП обеспечивает обработку информации в нейронных сетях, участвует в активации «молчащих» синапсов и, как уже указывалось, индукции долговременных форм синаптической пластичности. В нервно-мышечном синапсе кратковременная СП участвует в управлении движениями, как у позвоночных, так и беспозвоночных животных [4].

Установлено, что в основе кратковременных форм СП лежат разнообразные пресинаптические механизмы, связанные с повышением концентрации и изменением динамики спада внутриклеточного Са, изменениями величины входящего кальциевого тока, удлинением временного хода секреции, нарушением соотношения между тратой и восполнением запаса медиатора [5-7]. При этом важную роль в развитии кратковременных форм СП играет структурно-функциональная организация активных зон нервных окончаний. При разрушении активных зон под действием фармакологических агентов способность синапсов к пластичности практически исчезает [5]. Помимо пресинаптических, существуют также и постсинаптические механизмы кратковременной СП, связанные с повышением (потенциацией), либо снижением (десенситизацией) чувствительности постсинаптических рецепторов к медиатору. В зависимости от выраженности тех или иных процессов при различных параметрах активности и условиях функционирования синапса преобладает либо облегчение, либо депрессия секреции медиатора [8].

Долговременная СП может выражаться в виде долговременной потенциации или долговременной депрессии. Наиболее выражены эти процессы в отделе головного мозга, играющем ключевую роль в формировании памяти – гиппокампе. Инициация долговременных форм СП происходит в результате активации глутаматных NMDA-рецепторов (им отводится особая роль в регуляции нейрональной возбудимости и СП), которые открываются при деполяризации мембраны в процессе ритмической активности и пропускают ионы кальция в клетку [9, 10]. При этом известно, что ионы Са избирательно регулируют активность многочисленных белков и ферментов в нервных терминалях центральных и периферических синапсов. К их числу принадлежат, в частности, кальмодулин, кальмодулинкиназы, протеинкиназы С [11]. Повышение внутриклеточной концентрации ионов Са приводит к активации внутриклеточных протеинкиназ (кальций-кальмодулинзависимые киназы и др.) и фосфорилированию определенных белков. Эти процессы приводят к различным перестройкам в клетке, в том числе и морфологическим. Структурные изменения заключаются в росте и ветвлении пресинаптических нервных окончаний, изменении количества рецепторов на постсинаптической мембране, образовании новых синапсов. Таким образом, синаптическая активность в нервной системе приводит к изменению силы синаптической передачи и морфофункциональных свойств как пре-, так и постсинаптических клеток, которые сохраняются в течение минут, часов, месяцев, десятков лет [12].

Следует отметить, что реорганизация синаптических связей имеет немаловажное значение в процессе адаптивного формирования нейронных ансамблей. Структурная реорганизация синапсов относится к тем формам пластичности, которые наиболее существенную роль играют в процессе онтогенетического развития мозга. Структурные изменения у взрослых были первоначально обнаружены при определенных видах нейропатологических нарушений. Однако структурные перестройки могут иметь отношение также и к долговременной пластичности, и к процессам обучения и памяти. Структурная реорганизация синапсов является сложным биохимическим процессом, который сопровождается переносом уже существующих [13] и увеличением экспрессии вновь образованных белков [14]. Отмечается, что в процессе обучения тонким движениям в моторной коре обнаружены синаптогенез, увеличение ветвления дендритов и числа шипиков, экспрессия fos-генов, выполняющих ряд важных функций, связанных с клеточной дифференцировкой, пролиферацией, а также с целым рядом стрессовых реакций, увеличение содержания белка в нейронах и усиление внутрикорковых горизонтальных связей в слоях II-III [15].

Многими отечественными и зарубежными исследователями рассматриваются особенности СП мозга при его функциональных нарушениях [2, 16-18] (A.C. Shakesby et al., 2002; З.А. Алексанян с соавт., 2003; Б.Х. Базиян, Е.Л. Казакова, 2003; M. Manto et al., 2006 и др.). В частности, в работах [2, 16] указывается, что к основным механизмам проявления пластичности относятся изменения функциональной активности синапсов, количества, протяженности и конфигурации их активных зон, числа шипиков дендритов и синапсов на них, формирование новых синапсов, сопряженное с аксональным или дендритным спрутингом, длительное потенцирование или подавление, регулирующее эффективность синаптической передачи, изменение порога возбудимости потенциалзависимых мембранных каналов, компенсаторные возможности метаболизма на мембранном и молекулярном уровнях.

Установлено, например, что при церебральной ишемии мозга происходит существенная реорганизация межнейрональных взаимоотношений, активация синаптогенеза и изменение эффективности функционирующих синапсов [1, 3]. Результаты экспериментальных исследований, основанных на ультраструктурных методиках, подтверждают наличие нейропластических изменений при церебральных повреждениях в виде увеличения плотности дендритов в корковых отделах, при повторных двигательных заданиях — в виде увеличения числа синапсов в моторной коре [19]. Имеет значение и образование новых сосудов (ангиогенез) [20].

Основу современных представлений о нейропластичности составляет изучение пластических перестроек периферических синапсов. Представление о том, что нервно-мышечное соединение не является застывшей, статичной структурой, сложилось постепенно, по мере накопления данных о структурной и функциональной неоднородности нервно-мышечного синапса (НМС) скелетных мышц позвоночных. В процессе научных изысканий были изучены сезонные и возрастные изменения морфологии и функции синапса холоднокровных [21], выявлены различия между проксимальными и дистальными участками нервной терминали по ряду характеристик, определяющих секрецию ацетилхолина (АХ) [22]. Гистохимические изыскания ряда авторов [23-25], основанные на выявлении активности ацетилхолинэстеразы (АХЭ), позволяют достоверно отразить структурно-функциональное состояние НМС. Вместе с тем, энзимохимические свойства системы «двигательное окончание-мышечное волокно» изучались в ходе постнатального онтогенеза [26], а также в условиях воздействия ряда экзогенных факторов [27]. При этом в ряде работ рассматривается изменение вызванной секреции медиатора в НМС при использовании одиночных, парных, либо кратковременных высокочастотных пачек импульсов, а также в ходе длительной высокочастотной активности НМС. Такой подход, в частности, объясняется тем, что основной формой функционирования НМС является проведение не одиночных, а достаточно высокочастотных серий импульсов. В естественных условиях частота импульсации мотонейронов может достигать нескольких десятков импульсов в секунду. Такая высокочастотная активность сопровождается изменениями амплитуды постсинаптического ответа, напрямую связанной с количеством выбрасываемого медиатора, которое, в свою очередь, может меняться как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения. Эти изменения вызванной секреции и носят название СП. При этом выраженность и кинетика СП определяется не только исходной величиной секреции медиатора, но и частотой импульсации мотонейронов. В свою очередь отмечается, что действие выброшенного в синаптическую щель АХ кратковременно. Временно возникающий на постсинаптической мембране комплекс «АХ-рецептор» после прохождения каждого импульса разрушается ферментом АХЭ. Запасов АХ в нервном окончании достаточно для проведения примерно 10000 импульсов. При длительной импульсации мотонейронов, несмотря на постоянный синтез АХ, его содержание в концевых веточках может постепенно уменьшаться. В результате этого возможны нарушения передачи возбуждения в НМС – пресинаптический нервно-мышечный блок. В процессе напряженной и длительной мышечной работы АХ может не успевать разрушаться и накапливается в синаптической щели. Способность постсинаптической мембраны к генерации потенциала концевой пластинки при этом уменьшается и развивается частичный или полный постсинаптический нервно-мышечный блок. В этом случае сократительные свойства мышечных волокон снижаются.

Ряд работ посвящен процессу синаптогенеза, классической моделью которого являются процессы формирования и удаления НМС, происходящие на скелетных мышечных волокнах в период реиннервации мышцы прорастающим к ней двигательным нервом после его повреждения [28, 29]. Известно, что прорастающие моторные аксоны образуют на волокне избыточное количество контактов, из которых большинство вскоре «замолкают», то есть перестают секретировать медиатор, а вслед за этим отторгаются, элиминируются. В результате на волокне сохраняется один синапс, а полисинаптическая иннервация сменяется на одиночную, моносинаптическую. Однако, несмотря на актуальность и длительную историю изучения этого вопроса, сведения о механизмах и процессах, приводящих к подавлению избыточных синапсов и их последующей элиминации, остаются немногочисленными [30].

Таким образом, вышеизложенные факты свидетельствуют об определяющей роли СП в функционировании центральной и периферической нервной системы, а также ее двигательных структур в различных условиях, в том числе, патологических, когда происходит включение ее резервных возможностей [31].

Проявление признаков пластичности нейронов и их отростков при различных функциональных состояниях нервной системы. Признаки проявления нейропластичности обусловлены либо физиологическими, либо патологическими изменениями. В связи с чем, нейропластичность может рассматриваться как процесс постоянной регенерации в случае естественного или патологического повреждения, адаптирующий нервную клетку к новым функциональным условиям. Вместе с тем нейропластичность представляется как постоянная адаптация клетки к различным условиям функционирования, в том числе, к нормальным физиологическим, например, при вовлечении нервной ткани в процессы обучения и формирования навыков, или в результате реабилитационных мероприятий [32-53].

В свою очередь, наряду с нейропластичностью к наиболее значимым нейробиологическим процессам относят нейротрофику, нейропротекцию и нейрогенез. Они формируют эндогенную защитную активность, призванную противостоять патофизиологическим процессам. В частности, нейротрофика – это естественный процесс, подразумевающий пролиферацию, миграцию, дифференциацию и выживание нервных клеток. Нейропротекция – комплекс механизмов, противодействующих повреждающим факторам. Нейрогенез – формирование из стволовых клеток новых клеток нервной ткани (нейронов, астроцитов и олигодендроцитов). Конечным назначением нейрогенеза является образование новых нейронов. Такие фундаментальные биологические процессы не имеют четко различимых границ, их механизмы сходны и взаимосвязаны. Следует отметить, что при каждом повреждении нервной системы после определенного латентного периода запускаются эндогенные нейропротективные реакции. Целью нейропротекции является предотвращение смерти нейронов, клеток глии и эндотелиальных клеток, то есть нейроваскулярной единицы. Локальное повреждение ткани мозга также приводит к активации механизмов реактивной и репаративной нейропластичности. Первая является непосредственным ответом на патологическое воздействие сохранившихся нейронов, в то время как при репаративной включаются компенсаторно-восстановительные механизмы. Процессы нейропротекции и нейропластичности, регулирующиеся нейротрофическими факторами, во многом являются последовательными реакциями [54].

Пластичность нейрона и нервной ткани предполагает различные механизмы сохранения информации. В их числе и пластичность нейроглиальных взаимоотношений. В частности, по аналогии с другими тканями возможны реципрокные взаимодействия. В такой модели предполагается, что динамика активности нейрона в соответствии с изменением его стимуляции может существенно варьировать его взаимодействие с окружающими глиальными структурами, что вторично меняет их активность, стимулируя синтетические процессы, выработку биологически активных факторов, аналогичную в ходе нейрогенеза. Это может быть фактором, обеспечивающим формирование новых межнейронных контактов и функциональных связей нервных клеток, обеспечивающих следовую память.

Нейроглиальные взаимоотношения чрезвычайно важны для нормальной функции ЦНС. Модуляция нейроглии в центральной и периферической нервной системе динамична в ходе индивидуального развития, формирует разнообразные эффекты, в том числе пластичность. Важной неврологической проблемой является влияние стрессовых воздействий на развитие и функционирование нервной системы. Сильное повреждение (в том числе и опосредованное через периферические органы) может вести к функциональным и структурным изменениям не только головного мозга, но и нервной системы в целом. Физиологические стрессорные воздействия, тем не менее, в целом активизируют деятельность и развитие мозга, и стресс может служить гомеостатическим фоном для повышения нейрональной функции. Глиальные клетки влияют на нормальную синаптическую передачу и на ее нарушения при нервных заболеваниях. За ними закреплена функция повышения пластичности при нарушениях в нервной системе. Отдаленные сроки после экстремальных воздействий и при непосредственных повреждениях мозга характеризуются динамикой в первую очередь именно глиально-трофического окружения. Реакции собственно самих нейронов проявляются в поздние сроки, в виде очаговой гибели нервных клеток и компенсаторной гипертрофии с гиперплазией отростков оставшихся клеток.

Ранее упоминалось, что идея пластичности легла в основу теории, определяющей роль обучения в формировании синаптических связей в коре больших полушарий и объясняющей морфологические особенности обучения. Получение информации влечет за собой модуляцию синаптических контактов. Посредством суммирования совпадающих по времени входных сигналов нейроны связываются друг с другом, образуя функциональные динамические системы, причем контакты между входными и выходными нейронами усиливаются дублирующимися волокнами и обратными связями. Благодаря этим ассоциативным процессам клетки связываются в функциональные единицы памяти — «клеточные ансамбли».

Основными путями реализации пластичности нервной системы и обеспечения хранения информации признаются модификация количества, конфигурации, свойств синапсов, а также изменение структуры (длина, ветвистость) отростков нейрона. В этой связи следует отметить, что исключительно важную роль в реализации процессов пластичности играют, в том числе, нейротрофины, модулирующие структуру дендритов и плотность синапсов, принимая, тем самым, участие в процессах созревания нормального мозга и реализации обучения [55], а также хемокины, внесинаптическая нейротрансмиссия [56].

Особенности строения дендритного древа нейронов коры больших полушарий определяются сложностью выполняемых ими задач, характером и интенсивностью нагрузок. Так, нейронные ансамбли соматосенсорной зоны коры, обеспечивающие деятельность пальцев кисти, имеют более сложное строение, чем нейроны, связанные с мускулатурой туловища. Различия максимальны в случае, когда трудовая деятельность связана с тонкими дифференцированными движениями кисти (машинопись, работа с тонкими инструментами). Установлено увеличение размера двигательного нейронального представительства мышц кисти при интенсивной тренировке пальцев на пианино [57], а также у лиц, играющих на струнных музыкальных инструментах [58], расширение сенсомоторной зоны коры «считывающего» пальца у слепых, пользующихся методом Брайля, причем вовлеченная зона коры варьировала в зависимости от интенсивности нагрузок [59]. Вместе с тем, исследование кортико-моторных проекций мышц кисти у профессиональных бадминтонистов в сравнении с любителями выявило смещение двигательной проекционной области мышц кисти для «играющей» руки у всех профессионалов в отличие от лиц, не ассоциированных со спортом [60].

В многочисленных исследованиях показано также, что пластические изменения в моторной коре происходят и после травмы мозга или инсульта, выражаются в уменьшении площади проекции мышц пораженного полушария по сравнению с контралатеральной стороной, тогда как в результате реабилитационной тренировки отмечается повышение возбудимости нейрональных сетей в пораженной зоне, достоверное увеличение проекционной области ипсилатеральных мышц наряду с некоторым уменьшением их контралатерального коркового представительства [61]. При этом установлено, что реорганизация кортико-моторных центров после инсульта протекает достаточно быстро. По некоторым данным, пластическая перестройка моторной коры происходит уже в течение месяца от момента катастрофы. В большинстве исследований, проведенных через 2-4 месяца от начала болезни, реорганизация моторной коры является обычной находкой. Преходящие изменения проекционных областей разных мышц в моторной коре в норме и при патологии подтверждены исследованиями с использованием транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) [59]. Ряд приведенных наблюдений лишний раз подчеркивает быстроту формирования и лабильность пластических изменений в коре головного мозга под влиянием внешних условий.

Высказываются различные гипотезы о возможных механизмах, лежащих в основе пластических реорганизаций кортикальных областей. Прежде всего, реорганизация границ корковых моторных представительств может объясняться демаскировкой уже существующих нисходящих кортикальных влияний за счет изменения их возбудимости под влиянием сигналов с периферии. При этом пороги вызова движений в ответ на магнитную стимуляцию соответственно снижаются или повышаются, обеспечивая наблюдаемые изменения функциональной топографии. Также, по-видимому, имеет место непосредственное изменение эффективности нисходящих связей за счет СП. Другая возможность заложена в наличии в коре мозга разветвленных горизонтальных межкорковых связей между моторной и соматосенсорной, а также другими областями коры [62].

Среди клеточных механизмов двигательной пластичности важную роль играет возбудимость мотонейронного пула спинного мозга и ее изменчивость при различных функциональных условиях. Известно, что уровень рефлекторной возбудимости α-мотонейронов скелетных мышц обусловливает функциональное состояние нейромоторного аппарата. Многочисленные собственные исследования показывают изменение возбудимости спинальных α-мотонейронов скелетных мышц под влиянием физических нагрузок [33-35, 37-50]. В исследованиях Т.В. Балтиной [63] изучалась активность мотонейронов спинного мозга в ответ на афферентные влияния. В этой связи следует обратить внимание на следующий аспект. Хорошо известно, что сенсорные I-а волокна создают как моносинаптические, так и олигосинаптические связи с α-мотонейронами в вентральных рогах, они включены в рефлекторную дугу и используют глютамат для передачи нервного возбуждения. В спинном мозге глютамат активирует два основных типа ионотропных рецепторов: NMDA- и AMPA-рецепторы. Сначала предполагалось, что эти два типа глютаматных ионотропных рецепторов играют различную роль в синаптической передаче рефлексов. Первоначальные работы показали, что NMDA-рецепторы были вовлечены в передачу полисинаптических рефлексов, а AMPA-рецепторы были вовлечены в передачу моносинаптических рефлексов; как бы то ни было, последующие за ними исследования установили, что это не было так [64]. Дальнейшие исследования показали, что функция NMDA рецепторов является принципиально важной для пластичности. Например, в экспериментах, поставленных in vitro, Fields с коллегами [65] культивировал спинальные мотонейроны 13-дневных зародышей мышей в 3-камерной клеточно-культурной системе и электрически стимулировал сенсорные афференты мотонейронов одной камеры. Таким образом, было показано, что мотонейроны, которые были объектом хронической стимуляции, развивали устойчивые синаптические связи с афферентными волокнами в периоды получения больших возбуждающих постсинаптичских потециалов в сравнении с не подвергающимися воздействию камерами сенсорных афферентов. Следовательно, эти экспериментальные модели подсказали, что возрастание сенсорных входов на спинальные мотонейроны может увеличивать эффективность этой синаптической связи. Такие индуцированные стимуляцией изменения в сенсорной афферентной эффективности были уменьшены аппликацией антанонистов NMDA [65], подсказывая, таким образом, что сенсорные входы на мотонейроны запускают морфологические изменения через активацию NMDA-рецепторов. Тела клеток и дендриты вначале растут в размере и количественно, но после этого начального роста они показывают регресс до тех пор, пока не достигнут окончательно созревшей конфигурации. NMDA-рецепторы играют роль в этом дендритном росте и их сокращении. Аппликация NMDA-антагониста во время первых трёх недель после рождения существенно уничтожает мотонейронный и дендритный рост у новорождённых хомяков: в то время как у взрослых NMDA-блокада не продемонстрировала влияния на морфологию мотонейронов. В заключение, хотя NMDA-глютаматные рецепторы не играли значительной роли в сигнальной передаче рефлексов, NMDA-рецепторы имели важное влияние на индуцирование пластических изменений в спинальных мотонейронах.

Интересно, что NMDA-рецепторы могут быть обнаружены повсюду в сером веществе спинного мозга (вентральные и дорзальные рога) на самых ранних стадиях развития, но во время взросления они существенно ликвидируются (исчезают) из всех частей спинного мозга за исключением желатинозной субстанции. NMDA-рецепторы желатинозной субстанции играют роль в модификации входов от сенсорных волокон, таких как А-дельта (кожные афференты температуры и боли). Эксперименты на спинном мозге крыс показали, что низкочастотная стимуляция А-дельта волокон может запускать NMDA-зависимую долговременную депрессию в желатинозной субстанции. В патологических условиях, таких как нарушение возбуждения (эксцитотоксия), активация этих рецепторов в ЦНС даёт вклад в процесс нейрональной деструкции. Аналогичным образом NMDA-рецепторы могут вовлекаться в возникновение нейропатической боли [66].

Многие исследователи оценивали также состояние мотонейронного пула в условиях деафферентации. Выраженная в той или иной степени деафферентация может наблюдаться, например, в условиях гравитационной разгрузки, клинической гипокинезии, при неврологических заболеваниях, включая, в том числе, спинальный травматизм, при травмах опорно-двигательного аппарата (ОДА) и др. Последнее, например, очень распространено в спортивной среде и объясняется тем, что современная подготовка высококвалифицированных спортсменов требует напряженных режимов тренировки и предъявляет высокие требования к организму спортсмена, в частности, к ОДА с развитием перенапряжения и, как следствие, повышением травматизма [33, 34, 48, 67-69].

Отмечается, что в условиях гравитационной разгрузки, возникающих, например, в результате ограничения подвижности в течение строгого постельного режима или во время космического полета, уменьшается количество миофибриллярных белков, мышечных ядер и количество нервно-мышечных синапсов. При этом следует отметить, феномены мышечной пластичности в данных условиях в настоящее время могут объясняться с позиции молекулярной сигнализации или сигналлинга [70].

В работе Н.А. Чухаревой [71] сообщается, что в эксперименте на животных деафферентация вызывается путём перерезки задних корешков в одном или нескольких сегментах спинного мозга. Синдром деафферентации, например задней конечности у крысы или собаки, тотчас после операции выражается в явлениях паралича. Это возникает вследствие выключения механизма обратной связи оперированной конечности со спинным мозгом. Выключается информация, получаемая спинным мозгом и вышележащими отделами ЦНС от проприорецепторов мышц и других рецепторов. В дальнейшем движения оперированной конечности восстанавливается за счёт регулирующих влияний со стороны здоровых конечностей и вышележащих отделов ЦНС. Эти влияния передаются через вставочные нейроны на мотонейроны деафферентированной конечности. Однако восстановление движений деафферентированной конечности происходит не полностью. Сокращения её мышц становятся слишком резкими, тонус мускулатуры ослаблен. Животное, лишённое ощущений с деафферентированной конечности, относится к ней как к постороннему телу [71].

Установлено, что снижение или выключение поступления афферентной стимуляции к мотонейронам и, как результат, деафферентация нейрона происходит в условиях повреждения периферического нерва [72]. Однако полной она не бывает, так как нейроны ЦНС обладают огромным количеством афферентных входов. Повреждение аксона при поражении периферического нерва приводит к изменению вида соматической клетки мотонейрона – нейрон разбухает, округляется, меняют своё положение некоторые составляющие. Происходит увеличение количества рибонуклеиновой кислоты, которая в дальнейшем используется для синтеза белков, необходимых для процесса «ремонта» аксона. В некоторых экспериментах такие изменения имели место не только в двигательных, но и в чувствительных нейронах. Стирается разница между деафферентированными мотонейронами, иннервирующими быстрые и медленносокращающиеся волокна, а после реиннервации вновь становится очевидной. Экспериментально на людях и животных установлено, что указанные изменения мотонейронов, а также спинальных ганглиев и глиальные реакции наблюдаются не только на поврежденной (ипсилатеральной) стороне, но и контралатерально [6, 7, 33, 34].

Изложенные факты указывают на процессы нейропластичности, в которых важную роль играют также и глиоциты. В литературе неоднократно отмечается тот факт, что, помимо прочего, за глиальными клетками закреплена функция повышения пластичности при нарушениях в ЦНС, которая проявляется в синтезе глиоцитов и усилении трофических процессов [73].

Некоторые опубликованные работы поддерживают точку зрения, что ЦНС в состоянии осуществлять значимую пластичность после повреждения спинного мозга (ПСМ) и что реабилитационные вмешательства после ПСМ влияют на эту пластичность на нескольких уровнях [74]:

• поведенчески (восстановление чувствительных, двигательных или автономных функций);
• физиологически (нормализацией рефлексов, усилением двигательных вызванных потенциалов);
• структурно/анатомически (аксональный спраутинг, дендритный спраутинг, генезис нервной ткани);
• клеточно (синаптогенез, синаптическое усиление);
• молекулярно (усиление регуляции нейротрансмиттеров и нейротрофических факторов, альтерация в экспрессии генов).

Базируясь по большей части на результатах исследований, полученных на моделях животных, реорганизация ЦНС, включая СП, аксональный спраутинг и клеточную пролиферацию, как было давно показано, самопроизвольно случается вслед за ПСМ [75]. Такая реорганизация случается в спинномозговой цепи ниже – каудально к повреждению в спинномозговой цепи, вокруг повреждения, в спинном мозге рострально к повреждению и в супраспинальных структурах.

Кроме того, при изучении мышц в условиях денервации у крыс Р.Р. Исламовым и В.В. Валиуллиным [76] было установлено, что после одностороннего повреждения седалищного нерва как в быстрой, так и в медленной мышцах происходит увеличение доли медленных мышечных волокон. Обнаруженный авторами феномен «замедления» мышц контралатеральной конечности после одностороннего повреждения нерва может быть объяснен компенсаторной билатеральной активацией спинальных двигательных центров в этих условиях. Вместе с тем, выдвинуто предположение, что импульсы от поврежденных афферентных волокон через мозжечок и ретикулярную формацию по восходящим путям переправляются на гамма-мотонейроны, возбуждающие интрафузальные мышечные волокна контралатеральной стороны. Это возбуждение по восходящим путям через мозжечок и красное ядро возвращается на α-мотонейроны той же стороны, что, в свою очередь, повышает тонус экстрафузальных мышечных волокон мышц конечностей контралатеральной стороны и вызывает возрастание в них относительного содержания медленных волокон. Таким образом, результаты этих исследований позволили авторам заключить, что экстрапирамидная система модулирует фенотип мышечных волокон через α-мотонейроны спинного мозга, причем компенсаторная активация экстрапирамидной системы проявляется выраженным «замедлением» как быстрой, так и медленной мышц контралатеральной конечности.

С учетом вышеизложенного следует отметить, что активация симметричных нейромоторных систем представляется одной из важнейших реакций ЦНС на периферическое повреждение. Процессы, происходящие при этом в «интактных» парных мышцах, связаны, очевидно, с изменением состояния спинальных двигательных центров, а также структур, осуществляющих по отношению к этим центрам интегративную функцию [77]. Однако литературные данные свидетельствуют о том, что исследованию центральных механизмов билатеральных компенсаторных реакций, возникающих после одностороннего повреждения нервов, уделяется значительно меньше внимания, чем исследованиям периферической части травмированной двигательной системы. Во многом неясными и противоречивыми остаются данные о механизмах билатеральных изменений нейромоторного аппарата при одностороннем нарушении нервного контроля [77]. В результате экспериментальных исследований А.А. Еремеева [77] были получены сведения о взаимосвязи ипси- и контралатерального двигательного центра, опосредуемой различными внутриспинальными связями, в частности, латентными в норме и активирующимися после одностороннего пережатия седалищного нерва.

Литературные сведения свидетельствуют также о том, что если перерезать периферический нерв, возникает дегенерация аксона к периферии от места перерезки и регенерация его конца, связанного с клеткой перерезанного нерва [71]. Если центральные и периферические концы перерезанного нерва отодвинуты далеко от друга, регенерирующие концы аксонов не достигают шванновских клеток периферического конца перерезанного нерва и полная регенерация не наступает. Одним из важных процессов при регенерации аксонов нервных клеток в этом случае является образование на их концах колбовидных утолщений, пуговок. Если количество этих утолщений велико (например, после травмы толстого смешанного нерва), то на концах перерезанного нерва образуется опухолевидное разрастание — неврома. Окружающие ткани раздражают эти окончания чувствительных нервов и вызывают резкие болевые ощущения, называемые каузальными [71]. При перерезке нервных стволов, соединяющих ткань с ЦНС, происходит децентрализация ткани. После перерождения перерезанных нервных волокон ткань называется денервированной. Скелетные мышцы после денервации атрофируются, в них происходят глубокие изменения всех видов обмена, меняется их возбудимость и другие физиологические свойства. Изменения эти необратимы, если иннервация ткани не будет восстановлена [71].

В свою очередь, дегенерация аксонов в периферических нервах может быть вызвана травмами ОДА, токсическими воздействиями, дефектами образования миелина, нарушениями аксонного транспорта, гипоксией и многими другими факторами. Наиболее часто встречаются травматические повреждения периферических нервных стволов, сопутствующие производственному, транспортному, спортивному и бытовому травматизму. Нарушение анатомической целостности нервного ствола приводит к полному выпадению функции нерва. Повреждения отростков двигательных и чувствительных нейронов вызывают паралич иннервируемых мышц и анестезию, а дегенерация аксонов вегетативных нейронов сопровождается сосудодвигательными расстройствами.

Восстановление поврежденных аксонов, то есть их регенерация с соответствующим восстановлением миелина – ремиелинизация – происходит в условиях сохранности трофического центра – тела нейрона. Двигательный нерв регенерирует и снова соединяется с мышцей. Этот процесс стимулируется сигналами из мотонейрона, который в условиях деафферентации не получает сигналов от мышцы путем некоторых факторов, перемещающихся в сохранном аксоне по направлению к соме мотонейрона [78]. Регенерированные аксоны, тем не менее, оказываются тоньше обычных. Перехваты Ранвье в регенерированных нервах располагаются ближе друг к другу, что обусловлено пролиферацией шванновских клеток, имеющей место во время нервной регенерации. Эти особенности приводят к снижению скорости распространения импульса по нервному волокну, поскольку она прямо пропорциональна диаметру осевого цилиндра, а также зависит от изолирующих свойств миелиновой оболочки [78].

В случае частичной денервации, сохранившиеся двигательные аксоны выпускают отростки и устанавливают синаптические связи с денервированными мышечными волокнами. Это явление называется коллатеральной реиннервацией или коллатеральным спраутингом или локальным спраутингом. Отмечается, что явление коллатерального спраутинга свидетельствует об обмене информацией между нейронами: сигнал о выпадении функции аксона и непоступлении через него трофических факторов с иннервированной структуры передается соседним нейронам и стимулирует рост аксона [34].

Следует учитывать, что аксональная регенерация и коллатеральная реиннервация не являются взаимоисключающими друг друга восстановительными процессами. Наоборот, они протекают одновременно при любом обратимом нервно-мышечном расстройстве, характеризующимся неполной мышечной денервацией [7].

В заключении следует отметить, что имеющийся в литературе материал, посвященный вопросу пластичности элементов нервной системы, не исчерпывается представленными сведениями. Однако была предпринята попытка обсудить некоторые аспекты в рамках рассматриваемой темы. В целом, представленные результаты научно-исследовательской работы многих специалистов с применением молекулярно-биологических методов исследования, совмещенных с методами классической и клеточной физиологии свидетельствуют о том, что концепция нейропластичности имеет важное значение для понимания закономерностей протекания различных процессов (физиологических, патологических) в нервной системе, как в центральных, так и периферических ее отделах. В данном направлении проводятся активные исследования, касающиеся изучения влияния эндогенных и экзогенных факторов. При этом одной из задач, которую ставят перед собой как нейрофизиологи, так и клиницисты является выявление способов повышения нейрональной и глиальной активности, увеличения продолжительности жизни нервной клетки, стимулирования аксонального роста и развития новых межнейрональных связей.

Список литературы

1. Боголепов, Н.Н. Закономерности реализации механизмов синаптогенеза в коре большого мозга взрослых крыс после кратковременной тотальной остановки системного кровотока / Н.Н. Боголепов, В.В. Семченко, С.С. Степанов // Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга. — М., 2005. — 51-54.
2. Manto, M. Modulation of excitability as an early change leading to structural adaptation in the motor cortex / M. Manto, N. Oulad ben Taib, A.R. Luft // J. Neuro. Sci. Res. — 2006. — № 83(2). – Р. 177-180.
3. Семченко, В.В. Синаптическая пластичность головного мозга (фундаментальные и прикладные аспекты) / В.В. Семченко, С.С. Степанов, Н.Н. Боголепов. — Омск, 2008. –408 с.
4. Fortune, E.S. Short-term synaptic plasticity as a temporal filter / E.S. Fortune, G.J. Rose // Trends Neurosci. 2001. — V. 24. — P. 381-385.
5. Зефиров, А.Л. Синаптическая пластичность как основа когнитивной функции нервной системы / А.Л. Зефиров // Материалы 1-й Российской конференции по когнитивной науке, Казань, 9-12 октября 2004. – С. 94-96.
6. Тупякова, О.В. Модуляция двигательных рефлексов при компрессии пояснично-крестцовых спинномозговых корешков и сопутствующие изменения электролитов сыворотки крови: автореф. дисс. … канд. биол. наук. – Ульяновск, 2008. – 21 с.
7. Тупякова, О.В. Модуляция двигательных рефлексов при компрессии пояснично-крестцовых спинномозговых корешков и сопутствующие изменения электролитов сыворотки крови: дисс. … канд. биол. наук. – Великие Луки, 2008. – 126 с.
8. Beutner, D. Calcium dependence of exocytosis and endocytosis at the cochlear inner hair cell afferent synapse / D. Beutner, T. Voets, E. Neher, T. Moser // Neuron. — 2001. — V. 29. — P. 681-690.
9. Liang, H. Unified mechanisms of Ca2+ regulation across the Ca2+ channel family / H. Liang, C.D. DeMaria, M.G. Erickson et al. // Neuron. — 2003. — V. 39. — P. 951-960.
10. Алтынбаев, Р.Ш. Молчащие синапсы: роль в синаптической пластичности / Р.Ш. Алтынбаев, А.С. Хахалин, М.Г. Шерозия, Л.Л. Воронин // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2004. – Т. 90. — №8. – С. 228.
11. Wong, M.Y. Presynaptic Ryanodine Receptor-CamKII Signaling is Required for Activity-dependent Capture of Transiting Vesicles / M.Y. Wong, D. Shakiiyanova, E.S. Levitan // J Mol Neurosci. – 2009. — V. 37. — P. 146-150.
12. Брежестовский, П.Д. Физиология синапса: от молекулярных модулей до ретроградной модуляции / П.Д. Брежестовский // Российский физиологический журнал. — 2010. — N 9. — С.841-860.
13. Krucker, T. Dynamic actin filaments are required for stable long-term potentiation (LTP) in area CA1 of the hippocampus / T. Krucker, G.R. Sigging, S. Halpain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000. – V. 97. – P. 6856-6861.
14. Behnisch, T. Imaging of gene expression during long-term potentiation / T. Behnisch, S. Matsushita, T. Knopfel // Neuroreport. – 2004. – V. 15. – P. 2039-2043.
15. Иоффе, М.Е. Пластичность двигательных структур мозга и двигательное обучение / М.Е. Иоффе // Физиология мышц и мышечной деятельности. Материалы III Всероссийской школы-конференции. – М., ФФМ МГУ, 2005. – С. 48.
16. Shakesby, A.C. Overcoming the effects of stress on synaptic plasticity in the intact hippocampus: rapid actions of serotonergic and antide pressant agents / A.C. Shakesby et al. // J. Neurosci. — 2002. — № 22. – Р. 3638-3644.
17. Алексанян, З.А. Изометрическое усилие как индикатор пластических перестроек в центральной нервной системе под действием лекарственной терапии / З.А. Алексанян, Е.Б. Лысков, С.П. Романов // Фундаментальные и клинические аспекты интегративной деятельности мозга. Материалы международных чтений, посвященных 100-летию со дня рождения члена-корреспондента АН СССР, академика АН АрмСССР Э.А. Асратяна. – Издательство ООО «МАКС Пресс», 2003. — С. 35-38.
18. Базиян, Б.Х. Исследование координации движений глаз и руки в норме и при болезни Паркинсона / Б.Х. Базиян, Е.Л. Казакова // Фундаментальные и клинические аспекты интегративной деятельности мозга. Материалы международных чтений, посвященных 100-летию со дня рождения члена-корреспондента АН СССР, академика АН АрмСССР Э.А. Асратяна. – Издательство ООО «МАКС Пресс», 2003. — С. 50-52.
19. Tillerson, J.L. Forced limb-use and recovery following brain injury / J.L. Tillerson, G.W. Miller // Neuroscientist. 2002; 8: 574-585.
20. Wei, L. Collateral growth and angiogenesis around cortical stroke / L. Wei, J.P. Erinjeri, C.M. Rovainen, T.A. Woolsey // Stroke. 2001; 32: 2179-2184.
21. Dobretsov, M.G. The formation of nerve endings in the phasic muscles of the frog / M.G. Dobretsov, A.L. Zefirov, R.S. Kurtasanov, I.A. Khalilov, I.M. Vinogradova // Neirofiziologiia. — 1990;22(1): 99-107.
22. Tremblay, Y. Regulation of the gene for estrogenic 17-ketosteroid reductase lying on chromosome 17cen-q25 / Y. Tremblay, G.E. Ringler, Y. Morel, T.K. Mohandas, F. Labrie, J.F. Strauss, W.L. Miller // J. Biol Chem. — 1989 Dec 5;264(34):20458-62.
23. Tabuchi, M. Histochemistry of acetylcholine receptors and acetylcholinesterase during the formation of neuromuscular junction in the urodele Hynoblus nigrescens / M. Tabuchi, K. Fujikura, S. Inone // J.Morphol. — 1991. — V.207, №1. – Р. 1-8.
24. Koizumi, S. Characterization of elementary Ca2+ release signals in NGF-differentiated PC 12 cells and hippocampal neurons / S. Koizumi, and others // Neuron. — 1999. — V. 22. — №1. — Р. 125-137.
25. Зефиров, А.Л. Молекулярные механизмы квантовойсекреции медиатора в синапсе / А.Л. Зефиров, С.Ю. Черанов // Успехи физиол. наук. — 2000. — Т.31. — № 3. — С. 3-22.
26. Огнетов, С.Ю. Нейромышечный синапс: органная характеристика, возрастные преобразования / С.Ю. Огнетов, Н.Е. Сабельников, В.М. Чучков. — Ижевск, 2002. – 163 с.
27. Ардашев, А.Е. Возрастная динамика двигательных окончаний некоторых мышц головы и шеи в условиях дефицита симпатической иннервации: Автореф. дис. канд. мед. наук. — Уфа, 2002. — 22с.
28. Burden, S.J. Building the vertebrate neuromuscular synapse / S.J. Burden // J. Neurobiol. — 2002. — V. 53 (4). — P. 501-511.
29. Lomo, T. What controls the position, number, size, and distribution of neuromuscular junctions on rat muscle fibers? Review / T. Lomo // J. Neurocytol. — 2003. — V. 32 (5-8). — P. 835-848.
30. Santafe, M.M. Protein kinase C activity affects neurotransmitter release at polyinnervated neuromuscular synapses / M.M. Santafe, N. Garcia, M.A. Lanuza, J. Tomas // J. Neurosci Res. – 2007. — V. 85. — P. 1449-1457.
31. Дамянович, Е.В. Компенсаторные изменения мозга человека при повреждении проводящих путей кожно-двигательного анализатора / Е.В. Дамянович, Т.В. Орлова // Росс. физиол. журн. им. И.И. Сеченова. — Т. 90, №8. – СПб, 2004. – С. 204.
32. Ланская Е.В. Структурно-функциональная организация кортико-спинального тракта и его роль в регуляции движений (научный обзор) // NovaInfo.Ru (Электронный журнал.) – 2016 г. – Том 1, № 56. – С. 20-29; URL: http://novainfo.ru/article/9119
33. Ланская, О.В. Нейрофизиологические механизмы функциональной пластичности спинальных систем двигательного контроля: автореф. дисс. … д-ра биол. наук. – Москва, 2014. – 50 с.
34. Ланская, О.В. Нейрофизиологические механизмы функциональной пластичности спинальных систем двигательного контроля: дисс. … д-ра биол. наук. – Великие Луки, 2014. – 388 с. (с приложениями).
35. Ланская О.В., Андриянова Е.Ю. Физиологические механизмы функциональной пластичности спинальных систем двигательного контроля при занятиях спортом: Монография. – Великие Луки, 2013. – 268 с.
36. Ланская О.В. Возрастные особенности изменений двигательных рефлексов мышц нижних конечностей человека // Альманах «Новые исследования». – 2011. — № 1 (26). – С. 15-21.
37. Ланская О.В., Андриянова Е.Ю. Исследование спинально-моторных проекций мышц нижних конечностей под влиянием долговременной адаптации к спортивной деятельности // Лечебная физкультура и спортивная медицина. – 2011. — №6. – С. 34-39.
38. Ланская О.В., Андриянова Е.Ю. Электронейромиографическая пластичность спинальных систем двигательного контроля при занятиях различными видами спорта // Лечебная физкультура и спортивная медицина. – 2012. — №11(107). – С. 16-23.
39. Ланская О.В., Андриянова Е.Ю. Изучение билатеральных моносинаптических рефлексов мышц верхних и нижних конечностей у представителей циклического и игрового видов спорта // Альманах «Новые исследования». – 2012. — №4 (33). – С. 5-12.
40. Андриянова Е.Ю., Ланская О.В. Механизмы двигательной пластичности спинномозговых нервных цепей на фоне долговременной адаптации к спортивной деятельности // Физиология человека. – 2014. – Т. 40, №3. – С. 73-85.
41. Ланская О.В., Андриянова Е.Ю. Выявление признаков пластичности спинально-мотонейронных пулов мышц верхних и нижних конечностей у представителей различных видов спорта // Ульяновский медико-биологический журнал. – 2014. — №3. – С. 106-113.
42. Ланская, О.В. Мультисегментарные ответы мышц нижних конечностей у представителей спортивных игр с различным функциональным статусом опорно-двигательного аппарата / О.В. Ланская // Лечебная физкультура и спортивная медицина. – 2014. — №6(126). – С. 42-47.
43. Ланская О.В., Андриянова Е.Ю., Ланская Е.В. Двигательная пластичность спинного мозга при занятиях различными видами спорта // Наука и спорт: современные тенденции. – 2015. — №2 (Том 7). – С. 64-70.
44. Ланская, О.В. Пластичность шейных и пояснично-крестцовых спинальных нейрональных сетей двигательного контроля при занятиях спортом / О.В. Ланская, Е.Ю. Андриянова, Е.В. Ланская // Теория и практика физической культуры. – 2015. — №6. – С. 14-16.
45. Ланская, Е.В. Функциональное состояние центральных и периферических звеньев нейромоторной системы у спортсменов, адаптированных к нагрузкам разной направленности / Е.В. Ланская, О.В. Ланская, Д.А. Гладченко // Ежемесячный научный журнал «Международный научный институт «Educatio». – 2015. — №4(11). – С. 127-129.
46. Ланская, Е.В. Пластичность спинальных и соответствующих нервно-мышечных структур под влиянием долговременной спортивной деятельности разной направленности / Е.В. Ланская, О.В. Ланская // Лечебная физкультура и спортивная медицина. – 2015. — №5(131). – С. 22-26.
47. Ланская, Е.В. Физиологические механизмы пластичности центральных и периферических звеньев нейромоторной системы как результат адаптации к повышенной активности скелетных мышц / Е.В. Ланская, О.В. Ланская, Е.Ю. Андриянова // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 3. Биология. – 2015. — Выпуск 4. – С. 79-92.
48. Lanskaya O.V., Andriyanova E.Yu. Electrophysiological Mechanisms of the Plasticity of the Spinal Systems in Musculoskeletal System Dysfunctions // Neuroscience and Behavioral Physiology. — 2015, November. — Volume 45, Issue 9. – Р. 1010-1018.
49. Изучение уровня возбудимости кортико-спинальных и нервно-мышечных структур у представителей различных видов спорта / О.В. Ланская, Е.В. Ланская, Е.Ю. Андриянова // Ульяновский медико-биологический журнал. – 2015. — № 3. – С. 101-107.
50. Ланская, Е.В. Механизмы нейропластичности кортико-спинального тракта при занятиях спортом / Е.В. Ланская, О.В. Ланская, Е.Ю. Андриянова // Ульяновский медико-биологический журнал. – 2016. — №1. – С. 127-136.
51. Ланская Е.В., Ланская О.В. ИЗУЧЕНИЕ ЭЛЕКТРОНЕЙРОМИОГРАФИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ВЫЗВАННЫХ ПОТЕНЦИАЛОВ МЫШЦ ВЕРХНИХ И НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ ВИДОВ СПОРТА С БЛИЗКОЙ ПО СТРУКТУРЕ ДВИГАТЕЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬЮ // NovaInfo.Ru (Электронный журнал.) – 2016 г. – № 56, том 1. – С. 8-14; URL: http://novainfo.ru/article/9100
52. Ланская О.В. ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОДИНАМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ СПОРТСМЕНОВ С ТРАВМАМИ И ПОСТТРАВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА // NovaInfo.Ru (Электронный журнал.) – 2016 г. – № 56, том 2. — С. 11-24; URL: http://novainfo.ru/article/9159
53. Ланская О.В., Сазонова Л.А. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АДАПТИВНО-ФИЗИЧЕСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ СПОРТСМЕНОВ ПОСЛЕ ТРАВМ СУСТАВОВ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ // NovaInfo.Ru (Электронный журнал.) – 2016 г. – № 56, том 3. — С. 38-51; URL: http://novainfo.ru/article/9301
54. Muresanu, D.F. Neurotrophic factors — from bed to bench in dementia treatment; a short overview of some original data / D.F. Muresanu // Second joint congress of GCNN and SSNN. — 2009. – Р. 96.
55. Rocamora, N. Upregulation of BDNF mRNA expression in the barrel cortex of adult mice after sensory stimulation / N. Rocamora, E. Welker, M. Pascual, E. Soriano // J Neurosci 1996; 16: 4411-4419.
56. Bajetto, А. Characterization of chemokines and their receptors in the central nervous system: physiopathological implications / А. Bajetto, R. Bonavia, S. Barbero, G. Schettini // J Neurochem 2002; 102: 82: 6: 1311-1320.
57. Pascual-Leone, A. Modulation of muscle responses evoked by transkranial magnetic stimulation during the acquisition of new fine motor skills / A. Pascual-Leone, D. Nguyet, L.G. Cohen, J.P. Brasil-Neto, A. Cammarota, M. Hallet / J. Neurophysiol. 1995; 74: 1037-1045.
58. Elbert, T. Increased cortical representation of the fingers of the left hand in string players / T. Elbert, C. Pantev, C. Wienbruch et al. // Science 1995; 270: 305-307.
59. Pascual-Leone, A. Modulation of cortical motor output maps during development of implicit and explicit knowledge / A. Pascual-Leone, J. Grafman, M. Hallett // Science 1994; 263: 1287-1289.
60. Pearce, A.J. Functional reorganization of the corticomotor projection to the hand in skilled racquet players / A.J. Pearce, G.W. Thickbroom, M.L. Byrnes [et al.] // Exp. Brain Res. 2000; 130(2): 238-243.
61. Liepert, J. Treatment-induced cortical reorganization after stroke in humans / J. Liepert, H. Bauder, H.R. Wolfgang // Stroke 2000; 31(6): 1210-1216.
62. Вольнова, А.Б. Корковое управление движениями и его пластические изменения у взрослых и развивающихся белых крыс: … д-ра биол. наук / А.Б. Вольнова. – Санкт-Петербург, 2003. – 382 с.
63. Балтина, Т.В. Возбудимость импульсирующего мотонейрона при различных изменениях афферентного притока / Т.В. Балтина // Системные и клеточные механизмы в физиологии двигательной системы. Материалы VI Всероссийской с международным участием школы-конференции по физиологии мышц и мышечной деятельности. Москва, 1-4 февраля 2011 г. – М.: Графика-Сервис, 2011. – С. 46.
64. Farkas, S. Participation of NMDA and non-NMDA excitatory amino acid receptors in the mediation of spinal reflex potentials in rats: an in vivo study / S. Farkas, H. Ono // British Journal of Pharmacology.1995;114(6):1193–1205.
65. Fields, R.D. Calcium, network activity, and the role of NMDA channels in synaptic plasticity in vitro / R.D. Fields, C. Yu, P.G. Nelson // Journal of Neuroscience. 1991;11(1):134–146.
66. Laughlin, T.M. Spinally administered dynorphin A produces long-lasting allodynia: involvement of NMDA but not opioid receptors / T.M. Laughlin, T.W. Vanderah et al. // Pain. 1997;72(1-2):253–260.
67. Ланская О.В., Андриянова Е.Ю. Исследование особенностей моторной организации мышц голени у спортсменов c травматическими повреждениями коленного сустава // Лечебная физкультура и спортивная медицина. – 2012. — №1(97). – С. 19-23.
68. Ланская О.В., Андриянова Е.Ю. Изучение параметров моносинаптического тестирования двигательных рефлексов на фоне остеохондроза позвоночника и травматических нарушений функции коленного сустава // Вестник Санкт-Петербургского государственного университета. – Серия 11 (Медицина). – Выпуск 4. – 2012. – С. 89-98.
69. Ланская О.В., Андриянова Е.Ю. Электрофизиологические механизмы пластичности спинальных систем при дисфункциях опорно-двигательной системы // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2014. – Т. 100, №4. – С. 487-502.
70. Григорьев, А.И. Скелетная мышца в безопорном мире / А.И. Григорьев, Б.С. Шенкман // Вестник РАН. – 2008. – Т. 78(4). – С. 337-345.
71. Чухарева, Н.А. Электромиографические корреляты реактивности и пластичности центральных и периферических нейромоторных структур у лиц с последствиями позвоночно-спинномозговой травмы: дис. … кандидата биол. наук / Н.А. Чухарева. – Челябинск, 2007. – 180 с.
72. Павлова, Н.В. Морфо-функциональное исследование роли афферентов задних конечностей в восстановлении локомоции на модели спинальных крыс / Н.В. Павлова, Н.В. Зеленкова, Т.Р. Мошонкина, Ю.П. Герасименко // Системные и клеточные механизмы в физиологии двигательной системы. Материалы VI Всероссийской с международным участием школы-конференции по физиологии мышц и мышечной деятельности. Москва, 1-4 февраля 2011 г. – М.: Графика-Сервис, 2011. – С. 63.
73. Pascual-Leone, A. The plastic human brain cortex // A. Pascual-Leone, A. Amedi, F. Fregni, L.B. Merabet // Annu Rev Neurosci 28: 377–401, 2005.
74. Edgerton, V.R. Plasticity of the spinal neural circuitry after injury / V.R. Edgerton, N.J. Tillakaratne, A.J. Bigbee et al. // Annu Rev Neurosci. 2004;27:145–67.
75. Zai, L.J. Cell proliferation and replacement following contusive spinal cord injury / L.J. Zai, J.R. Wrathall // Glia.2005;50(3):247–57.
76. Исламов, Р.Р. Роль экстрапирамидной системы в регуляции фенотипа скелетных мышц / Р.Р. Исламов, В.В. Валиуллин // Физиология мышц и мышечной деятельности. Материалы III Всероссийской школы-конференции. – М., ФФМ МГУ, 2005. – С. 18.
77. Еремеев, А.А. Влияние механического повреждения седалищного нерва на нейро-моторный аппарат парных трехглавых мышц голени крысы: дисс. … канд. биол. наук / А.А. Еремеев. – Казань, 2002. – 143 с.
78. Мак Комас, А.Дж. Скелетные мышцы / А. Дж. Мак Комас. – Киев: Олимпийская литература, 2001. – 406 с.

Цитировать

Ланская, О.В. Синаптическая и нейрональная пластичность при различных функциональных состояниях нервной системы / О.В. Ланская. — Текст : электронный // NovaInfo, 2016. — № 57. — С. 35-52. — URL: https://novainfo.ru/article/9730 (дата обращения: 06.04.2023).

Поделиться